Представительство в Республике Казахстан

Developed in conjunction with Joomla extensions.

 
Vinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo Slider
     

Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
ЭТРУЗИЛ® (скачать)


Торговое название
Этрузил®

Международное непатентованное название
Летрозол

Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой 2,5 мг

Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - летрозол 2,5 мг,
вспомогательные вещества:
ядро: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия крахмала гликолят, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный,
оболочка: гипромеллоза (НРМС) (Е464), тальк (Е553b), макрогол (PEG 8000), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (E172).

Описание
Жёлтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой. Гравировка на одной стороне таблетки «L9OO», а на другой стороне число «2,5».
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые гормональные препараты. Гормонов антагонисты и их аналоги. Ферментов ингибиторы. Летрозол.
Код АТХ L02B G04

Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После приема внутрь летрозол быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет 99,9%. Пища незначительно снижает скорость всасывания. Время достижения максимальной концентрации летрозола в крови (Tmax) составляет 1 ч при приеме Этрузила натощак и 2 ч - при приеме с пищей. Среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Cmax) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7±18.6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень абсорбции летрозола (при оценке по AUC) не изменяется, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 60%, преимущественно с альбумином (55%). Концентрация летрозола в эритроцитах - около 80% от его концентрации в плазме крови. После введения 2,5 мг 14C-меченого летрозола примерно 82% радиоактивности присутствует в плазме в виде неизмененного вещества. Системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния 1,87± 0,47 л/кг веса тела. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения (метаболический клиренс CLm=2,1 л/ч). Превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образование небольшого числа других, пока неидентифицированных метаболитов и экскреция неизмененного препарата с мочой и калом играет незначительную роль в общей элиминации летрозола. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного приема по 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2 - 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. При ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста пациента.
У пациентов с нарушением функции почек или печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) концентрация летрозола в плазме не изменяется.
В исследовании пациентов с разной степенью нарушения функции печени средние значения AUC у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) были на 37% выше, чем у здоровых, но все же находились в пределах границ, зарегистрированных у испытуемых с нормальной функцией печени. У пациентов с циррозом печени и тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и T1/2 на 187%. Поэтому таким пациентам Этрузил следует применять с осторожностью и после оценки соотношения риска/пользы.
Фармакодинамика
Этрузил – ингибирует активность ароматазы путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что снижает осинтез эстрогенов во всех тканях. Устранение стимулирующего действия эстрогенов на рост опухоли является важнейшим фактором ответа опухоли в случаях, когда рост ткани опухоли зависит от присутствия эстрогенов и применяется гормональная терапия. У женщин в постменопаузе образование эстрогенов в основном опосредовано ароматазой, которая превращает андрогены надпочечников (в основном андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Торможение биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и непосредственно в ткани раковой опухоли может быть достигнуто специфическим ингибированием ароматазы.
У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза Этрузила, составляющая 0,1мг, 0,5мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови на 75-78% и 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневный прием Этрузила в дозе 0,1 - 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При приеме препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что при этих дозах препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении лечения у всех пациенток.
Этрузил - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках - кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не обнаружено, у пациенток в постменопаузе, получающих летрозол ежедневно в дозах от 0,1 до 5 мг. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения Этрузилом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в дополнительном введении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
Не обнаружено изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) плазмы у здоровых женщин в постменопаузе после однократного введения 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг летрозола, а также концентраций андростендиона в плазме пациенток в постменопаузе, получающих ежедневно дозы от 0,1 мг до 0,5 мг, что указывает на отсутствие накопления предшественников андрогенов при блокаде биосинтеза эстрогенов.
При применении Этрузила блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов (андростендиона и тестостерона), являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, принимающих Этрузил, не изменяется концентрация лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не изменяется функция щитовидной железы, которую оценивают по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Показания к применению
- адъювантная терапия рака молочной железы, имеющего гормональные рецепторы, на ранних стадиях у женщин в постменопаузе
- расширенная адъювантная терапия гормонозависимого рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет
- в качестве препарата первой линии терапии гормонозависимого рака молочной железы на ранней стадии у женщин в постменопаузе
- лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами, после рецидива или прогрессирования заболевания
- неоадъювантная терапия HER-2 негативного рака молочной железы, имеющего гормональные рецепторы, у женщин в постменопаузе, у которых неприменима химиотерапия и не показана немедленная хирургическая операция.
Эффективность препарата у пациенток с раком молочной железы, не содержащим гормональных рецепторов, не продемонстрирована.

Способ применения и дозы
Препарат применяют строго по назначению врача!
Взрослые и пациентки пожилого возраста
Рекомендуемая доза - 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно. У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Этрузила.
Пациенткам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы терапию Этрузилом продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания.
При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение Этрузилом должно продолжаться на протяжении 5 лет или пока не настанет рецидив заболевания.
Имеется опыт адъювантной последовательной терапии (прием летрозола в течение 2-х лет с переходом на тамоксифен в течение 3-х лет).
При неоадъювантной терапии лечение Этрузилом можно проводить от 4 до 8 месяцев с целью установления оптимального уменьшения объёма опухоли. При неадекватном ответе следует отменить прием Этрузила, назначить хирургическое лечение и обсудить с пациенткой дальнейшие возможности лечения.
Дети и подростки
Этрузил не рекомендуется применять в детском и подростковом возрасте. Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 17 лет ещё не установлена. Имеются лишь ограниченные данные, на основании которых нельзя создать рекомендации по дозировке.
Пациентам с нарушением функций почек
Пациенткам с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина ≥10 мл/мин не
требуется коррекция дозы Этрузил. Отсутствуют достаточные данные о лечении пациенток с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина ниже 10мл/мин
Пациентам с нарушением функций печени
Пациенткам с нарушением функции печени умеренной и средней тяжести (класс А или B по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы Этрузила. Отсутствуют достаточные данные о применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Необходим тщательный контроль пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Побочные действия
При адъювантной терапии, независимо от причинной связи, в группах, где пациенты принимали Этрузил и тамоксифен, наблюдались следующие побочные реакции, соответственно: переломы костей (13,8% по сравнению с 10,5%), остеопороз (5,1% по сравнению с 2,7%), тромбоэмболические реакции (2,9% по сравнению с 4,5%), инфаркт миокарда (1,5% по сравнению с 1,0 %), гиперплазия / рак эндометрия (0,4 % по сравнению с 2,9 %).
Таблица 3 Последовательная терапия, по сравнению с монотерапией летрозолом. Побочные реакции со значительным различием по частоте.

 

Монотерапия

летрозолом

Летрозол >

тамоксифен

Тамоксифен >

летрозол

Переломы костей

9.9%

7.6%*

9.6%

Эндометриальные

Пролиферативные изменения

0.7%

3.4%**

1.7%**

Гиперхолестеринемия

52.5%

44.2%*

40.8%*

Горячие приливы

37.7%

41.7%**

43.9%**

Влагалищные кровотечения

6.3%

9.6%**

12.7%**

* Достоверно ниже, чем при монотерапии летрозолом
** Достоверно выше, чем при монотерапии летрозолом
Примечание: период наблюдения – время лечения или период времени в течение 30
дней после окончания лечения.
При адъювантной терапии, следующие побочные реакции наблюдались в группах, получавших летрозол и тамоксифен соответственно (при медиане длительности лечения в 60 месяцев + 30 дней): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1.0% vs. 1.0%), сердечная недостаточность (1.1% vs. 0.6%), гипертензия (5.6% vs. 5.7%); нарушение мозгового кровообращения / транзиторные ишемические атаки (2.1% vs. 1.9%).
При длительной адъювантной терапии летрозолом (медиана продолжительности
лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности лечения 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0.8% vs. 0.6 %), новые приступы или ухудшения стенокардии (1.4% vs. 1.0%), инфаркт миокарда 1.0% vs. 0.7%), тромбоэмболический эпизод* (0.9% vs. 0.3%), нарушение мозгового кровообращения / транзиторные ишемические атаки* (1.5% vs. 0.8%).
События, обозначенные *, имели статистически достоверные различия между группами.
При длительной адъювантной терапии у большего количества пациентов, получавших летрозол, наблюдались переломы костей и остеопороз (переломы костей 10.4% и остепороз 12.2%), по сравнению с группой плацебо (5.8% и 6.4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола, по сравнению с 3 годами для плацебо.
Очень часто (≥1/10)
- потливость
- артралгия
- приливы крови, утомляемость, в том числе астения
- гиперхолестеринемия
Часто (от ≥1/100 до <1/10)
- анорексия, повышение аппетита, тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, гиперхолестеринемия
- депрессия
- увеличение массы тела
- недомогание, периферические отеки
- головная боль, головокружение
- алопеция, сыпь (в том числе эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазо-подобная и везикулярная)
- миалгия, боль в костях, остеопороз, трещины костей
-вагинальное кровотечение
- периферические отеки
Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)
- боль в месте расположения опухоли (неприменимо к адъювантной и длительной адъювантной терапии)
- лейкопения
- отеки
- тревога (в том числе нервозность), раздражительность
- сонливость, бессонница, нарушение памяти, дизестезия (в том числе парестезия и гипостезия), нарушение вкусовых ощущений
- нарушение мозгового кровообращения
- катаракта, раздражение глаз, нарушение четкости зрения
- ощущение сердцебиения, тахикардия, артериальная гипертензия, сердечная ишемия (в том числе и новые приступы стенокардии или её ухудшение, стенокардия, требующая хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда)
- тромбофлебит (в том числе поверхностный и глубокий тромбофлебит)
- диспноэ, кашель
- стоматит, сухость во рту, жажда, абдоминальная боль
- повышение активности печеночных ферментов
- кожный зуд, сухость кожи, крапивница
- артрит
- увеличение частоты мочеотделения, инфекции мочевой системы
- выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочной железе
- общие отёки, повышение температуры тела, сухость слизистых оболочек, жажда
- уменьшение массы тела
Редко (от ≥1/10000 до <1/1000)
- легочная эмболия, тромбоз артерий, инфаркт головного мозга
Частота неизвестна
- гепатит
- ангионевротический отёк, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема

Противопоказания
- гиперчувствительность к летрозолу или другим компонентам препарата
- эндокринный статус, характерный для пременопаузы
- беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет.

Лекарственные взаимодействия
Циметидин как слабый, неспецифический ингибитор цитохромов CYP450 не оказывал влияния на уровни летрозола в плазме. Эффект мощных ингибиторов цитохромов CYP450 неизвестен.
К настоящему времени отсутствует клинический опыт применения летрозола в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.
Клинически значимых взаимодействий Этрузила с другими часто применяемыми препаратами отмечено не было.
Тамоксифен, другие антиэстрогены или эстроген-содержащие препараты, могут понизить фармакологическую активность летрозола. Кроме того, было показано, что комбинирование тамоксифена с летрозолом значительно понижает уровень летрозола в плазме. Таким образом, следует избегать комбинации летрозола с тамоксифеном, другими анти-эстрогенами или эстрогенными препаратами.
In vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 2А6 и 2С19 (причем последнего – умеренно). Летрозол частично метаболизируется с помощью цитохромов CYP2A6 и CYP3A4. Поэтому, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола с препаратами, метаболизм которых в основном зависит от этих изоферментов, и которые имеют узкий терапевтический
индекс (например, фенитоин, клопидогрел).

Особые указания
Статус менопаузы
У пациенток с невыясненным статусом постменопаузы следует определить уровни ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения с целью точного установления статуса менопаузы. Этрузил может назначаться только пациенткам с эндокринным статусом постменопаузы.
Нарушение функции почек
Перед назначением Этрузила пациенткам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин следует тщательно взвеcить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
Нарушение функции печени
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (цирроз печени и класс С по
Child-Pugh) время полувыведения летрозола приблизительно в 2 раза дольше, чем у здорового человека. Поэтому, у этих пациентов Этрузил следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риска/пользы.
Влияние на костную ткань
Этрузил является сильным препаратом, снижающим уровень эстрогенов. Женщинам с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или имеющим повышенный риск остеопороза необходима точная оценка минеральной плотности костей путем костной денситометрии до начала адъювантной или длительной адъювантной терапии. Следует следить за развитием остеопороза во время и после приема Этрузила. При адъювантном лечении можно рассмотреть возможность применения последовательной схемы лечения (2 года летрозол, после чего 3 года тамоксифен), в зависимости от профиля безопасности у пациента.
Другие меры предосторожности
Следует избегать комбинации препарата Этрузил с тамоксифеном, другими анти-
эстрогенами или эстроген-содержащими препаратами, так как эти препараты могут
понизить фармакологическую активность летрозола.
Каждая таблетка препарата Этрузил содержит 61,5 мг лактозы моногидрата.
Препарат не следует назначать пациенткам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы саами или синдромом невсасывания глюкозы-галактозы.
Беременность и период лактации
Врач должен обсудить необходимость выполнения теста на беременность перед началом введения Этрузила и принятия достаточных мер контрацепции с женщинами, у которых может наступить беременность (например, в случае перименопаузы или после недавнего наступления постменопаузы) до достоверного подтверждения статуса постменопаузы.
Этрузил противопоказан во время беременности и в период лактации.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Во время применения Этрузил в редких случаях наблюдались утомляемость, головокружение, сонливость. В связи с этим рекомендуется соблюдение осторожности при управлении транспортными средствами и механизмами.

Передозировка
Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки Этрузилом.
Лечение: специфический антидот не известен. Показано проведение симптоматической и поддерживающей терапии.

Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 3 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения
3 года
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек
По рецепту

Производитель
Синтон Испания С.Л, Испания
Телефон: +34936401516, факс: +34936401146

Упаковщик
Роттендорф Фарма ГмбХ,Германия

Владелец регистрационного удостоверения
ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
Представительство в РК ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»
050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г
тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41,
e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Дәрілік затты медициналық

қолдану жөніндегі

нұсқаулық

ЭТРУЗИЛ® (жүктеу)

 

Саудалық атауы

Этрузил®

 

Халықаралық патенттелмеген атауы 

Летрозол

 

Дәрілік түрі 

2,5 мг қабықпен қапталған таблеткалар. 

 

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат - 2,5 мг летрозол,

қосымша заттар:

ядросы:  лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, желатиндендірілген  жүгері  крахмалы, натрий крахмалының гликоляты, магний стеараты, кремнийдің коллоидты қостотығы,  

қабығы: гипромеллоза (НРМС) (Е 464),  тальк (Е 553 b)  макрогол (PEG 8000), титанның  қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е 172).

 

Сипаттамасы

Сары, дөңгелек, екі жағы дөңес, қабықпен қапталған таблеткалар.  Таблетканың бір жақ бетінде  «L9OO» өрнегі, ал басқа жақ бетінде «2,5» саны жазылған.

 

Фармакотерапиялық тобы 

Ісікке қарсы гормональді препараттар. Гормон антагонистері және оның аналогтары. Фермент тежегіштері.   Летрозол 

АТХ коды L02B G04

 

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Ішке қабылдағаннан кейін летрозол асқазан-ішек жолынан тез және толық сіңеді.  Биожетімдігі  99,9% құрайды. Ас сіңу жылдамдығын аздап төмендетеді.   Летрозолдың қандағы ең жоғары концентрацияға жету уақыты (Tmax) Этрузилді ашқарынға қабылдаған кезде 1 сағатты және аспен бірге қабылдаған кезде 2 сағатты құрайды.  Летрозолдың қандағы ең жоғары концентрациясының  (Cmax) орташа мәні препаратты ашқарынға қабылдаған кезде 129±20,3 нмоль/л және аспен бірге қабылдаған кезде  98.7±18.6 нмоль/л құрайды, алайда летрозолдың сіңу дәрежесі   (AUC бойынша бағалаған кезде) өзгермейді, сондықтан летрозолды ас қабылдауға қарамай-ақ қабылдауға болады. 

Қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы негізінен альбуминмен (55%),  шамамен 60%  құрайды. Летрозолдың   эритроциттердегі концентрациясы – оның қан плазмасындағы концентрациясының  80%-ға жуығын құрайды. 2,5 мг 14C-таңбаланған летрозолды енгізгеннен кейін радиоактивтіліктің шамамен 82% плазмада өзгермеген зат түрінде болады. Летрозол метаболиттерінің жүйелі әсері мардымсыз. Летрозол тіндерге тез және кеңінен таралады.   Тепе-тең жағдайлар кезеңінде  шамаланған таралу көлемі әр кг дене салмағына шаққанда   1,87± 0,47 л құрайды. Летрозол елеулі дәрежеде метаболизмге ұшырап, фармакологиялық тұрғыдан белсенді емес карбинолды қосылыс түзеді (метаболизмдік  клиренсі CLm=2,1 л/сағ).

Летрозолдың оның метаболитіне айналуы P450 цитохромының 3A4 және 2A6 изоферменттерінің әсерімен жүзеге асырылады. Басқа, әзір идентифицификацияланбаған метаболиттердің аздаған мөлшерінің түзілуі және  өзгермеген препараттың несеппен және нәжіспен бірге шығарылуы летрозолдың жалпы шығарылуында рөлі аз. Қан плазмасынан шамаланған ақырғы  жартылай шығарылу кезеңі 2 тәулікке жуықты құрайды.  Күн сайын препаратты  2,5 мг-ден қабылдағаннан кейін   летрозол тепе-теңдік концентрацияға  2 - 6 аптаның ішінде жетеді,  мұндай кезде  ол, осындай дозаны бір рет қабылдағаннан кейінгіге қарағанда, шамамен  7 есе жоғары болады. 

Летрозолды күн сайын  2,5 мг  дозада қабылдаған кезде оның  фармакокинетикасы дозаға тәуелсіз сипатта болады. Летрозолдың тепе-теңдік концентрациясы ұзақ уақыт емделу барысында демелетін болғандықтан, летрозол жиналып қалмайды деп қорытынды жасауға болады.    

Емделушілердің жекелеген топтарындағы фармакокинетикасы   

Летрозолдың  фармакокинетикасы емделушінің жасына байланысты емес.   

Бүйрек немесе бауыр функциясы бұзылған  (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы) емделушілерде  летрозолдың плазмадағы концентрациясы өзгермейді.     

Бауыр функциясының әртүрлі дәрежедегі бұзылуымен емделушілерді зерттеуде  бауыр функциясының  орташа бұзылуымен  емделушілерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы)  AUC орташа мәні дені сауларға қарағанда  37%-ға жоғары, бірақ қалыпты бүйрек функциясымен зерттелетіндерде тіркелген шектер шамасында болды.

Бауыр циррозымен және бауыр функциясының ауыр бұзылуымен (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы)  емделушілерде  AUC  95%-ға  және  T1/2   187%-ға артады. Сондықтан, осындай емделушілерге Этрузилді абайлап  және пайда/қаупі арақатынасына баға бергеннен кейін қолданған жөн.   

Фармакодинамикасы 

Этрузил – ароматаза белсенділігін осы ферменттің суббірлігімен - P450 цитохромы гемімен бәсекелес байланысу арқылы тежейді, ол барлық тіндерде эстрогендер синтезін төмендетеді.  Эстрогендердің ісіктің өсуін стимуляциялайтын әсерін  қайтару ісік тінінің өсуі эстрогендердің болуына тәуелді және  гормональді ем қолданылған жағдайларда ісіктің жауабының маңызды факторы болып табылады. Постменопаузадағы  әйелдерде  эстрогендердің түзілуі негізінен бүйрек үсті бездері андрогендерін (негізінен андростендион және тестостерон)  эстрон мен эстрадиолға айналдыратын ароматаза арқылы жүреді.

Шеткергі тіндерде және тікелей обыр ісігі тіндеріне эстрогендер биосинтезін тежеуге  ароматазаны спецификалық тежеу арқылы қол жеткізуге болады.   

Дені сау әйелдерде постменопаузада Этрузилдің  0,1 мг, 0,5 мг және 2,5 мг құрайтын бір реттік дозасы қан сарысуында эстрон және эстрадиол деңгейін, тиісінше, 75-78%-ға және 78%-ға төмендетеді.  Ең жоғары төмендеу  48-78 сағаттан соң жетеді. Постменопаузада  сүт безі қатерлі ісігінің  таралған түріне шалдыққан әйелдерде Этрузилді   0,1 - 5 мг дозада күн сайын қабылдау қан плазмасында эстрадиол, эстрон  және эстрон  сульфаты  деңгейлерінің   бастапқы деңгейден  75-95%-ға төмендеуіне әкеп соқтырады.  

Препаратты    0,5 мг және одан астам дозада қабылдаған кезде көптеген жағдайларда эстрон және эстрон сульфаты концентрациялары гормондарды анықтаудың қолданылып жүрген  әдістері сезімталдығынан төмен шекте болып шықты. Бұл препараттардың осы дозаларында эстрогендер синтезінің өте айқынырақ бәсеңдеуіне қол жететіндігін көрсетеді. Эстрогендер синтезінің басылуы барлық емделушілерде емделу барысында демеліп отырылады.

Этрузил - ароматаза белсенділігінің жоғары спецификалық тежегіші.  Бүйрекүсті бездерінде стероидты гормондардың - кортизолдың, альдостеронның,   11-деоксикортизолдың, 17-гидроксипрогестеронның, АКТГ синтезінің бұзылуы, сондай-ақ  рениннің белсенділігі летрозолды менопаузада 0,1-ден 5 мг-ға дейінгі дозаларда күн сайын қабылдап жүрген әйелдерде байқалған жоқ.  Этрузилмен 6 және 12 апта бойы   тәуліктік 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5  және 5 мг дозалармен емдегеннен кейін  АКТГ-мен стимуляциялау тестін жүргізгенде  альдостерон немесе кортизол синтезінің  елеулі азайғаны байқалған жоқ. Осылайша, глюкокортикоидтарды және минералокортикоидтарды қосымша енгізу қажеттілігі жоқ. 

0,1 мг, 0,5 мг және 2,5 мг летрозолды бір рет енгізгеннен кейін постменопаузадағы дені сау әйелдердің  плазмасында андрогендер концентрациясының (андростендион мен  тестостеронның), сондай-ақ  0,1 мг-ден 0,5 мг дейін күнделікті дозаны қабылдайтын постменопаузадағы емделушілердің плазмасында андростендион концентрациясының  өзгеруі  байқалған жоқ, ол эстрогендер биосинтезінің бөгелуінде  андрогендердің ізашарының жинақталуының болмауын көрсетеді. 

Этрузилді қолданған кезде эстрогендер биосинтезінің бөгелуі  эстрогендердің ізашары болып табылатын  андрогендердің (андростендионның және тестостеронның) жиналып қалуына әкеп соқтырған жоқ.  Этрузил қабылдап жүрген емделушілерде лютеиндейтін және  фолликулостимуляциялайтын гормондардың қан плазмасындағы концентрациялары өзгермейді, сондай-ақ қалқаншабезінің функциясы өзгермейді, ол  тиреотропты гормон, T4 және T3 деңгейлерімен бағаланады.

 

Қолданылуы

- Постменопаузадағы әйелдерде ерте сатылардағы гормональді рецепторлары бар сүт безі қатерлі ісігін адъювантты  емінде

-  тамоксифенмен 5 жыл бойы стандарты адъювантты ем жүргізілген постменопаузағы әйелдерде сүт безінің ерте сатылардағы  гормонға тәуелді қатерлі ісігін кеңейтілген  адюватты емінде

- постменопаузадағы әйелдерде  сүт безінің ерте сатыларындағы гормонға тәуелді қатерлі  ісігін емдеуде бірінші желі препараты ретінде   

- бұдан бұрын антиэстрогендермен ем қабылдаған постменопаузадағы әйелдерде  (табиғи немесе жасанды жолмен) сүт безі обырының кең таралған түрлерін, ауру қайталанғаннан және өршігеннен кейін  емдеуде  

- химиотерапия қолдануға  және жедел хирургиялық операция жасауға  болмайтын постменопаузадағы әйелдерде гормональді рецепторлары бар сүт безінің HER-2 негативті обырын неоадъювантты емдеуде.

Құрамында гормональді рецепторлары жоқ сүт безі обыры бар емделушілерге препараттың тиімділігі көріністелмеді.    

 

Қолдану тәсілі және дозалары

Препаратты қатаң түрде дәрігердің тағайындауымен қолданады!   

Ересектер және егде жасағы емделушілер   

Ұсынылатын доза күн сайын тәулігіне 2,5 мг құрайды. 

Егде жасағы емделушілерде   Этрузилдің  дозасын  түзету қажет етілмейді.

Егде жасағы емделушілерде   дозаны  түзету қажет етілмейді.

Сүт безінің таралған немесе метастаздық обырымен емделушілерде  Этрузилмен емдеуді аурудың өршу белгілері  пайда болғанша жалғастырады.

Адъювантты және кеңейтілген адъювантты емде Этрузилмен емдеу  5 жыл бойына  немесе аурудың қайталануы болғанша  жалғастырылуға  тиіс. 

Адъювантты бірізді  емнің тәжірибесі бар (3 жыл ішінде тамоксифенге ауысумен 2 жыл ішінде  летрозол қабылдау).

Адъювантты емес емде  ісік көлемінің оңтайлы азаюын  анықтау мақсатында  Этрузилмен емдеуді  4-тен  8 айға дейін жүргізуге болады.  Талапқа сай жауап болмаған жағдайда  Этрузилді қабылдауды тоқтату, хирургиялық ем тағайындау  және емделушімен емнің кейін болатын мүмкіндіктері туралы кеңесу керек. 

Балалар мен жасөспірімдер 

Этрузил балалар мен жасөспірімдерге қолдану ұсынылмайды. Балалар мен  17 жасқа дейінгі жасөспірімдерде  препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігі әлі анықталған жоқ. Олардың негізінде дозалануына қатысты ұсынымдар жасау мүмкін болмайтын тек  шектелген деректер бар.

Бүйрек функциясының бұзылуымен емделушілер

Бүйрек жеткіліксіздігімен және  креатинин клиренсі ≥10 мл/мин емделушілерде  Этрузилдің дозасын түзету талап етілмейді. Креатинин клиренсі ≥10 мл/мин  төмен бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілерді емдеу туралы жеткілікті деректер жоқ. 

Бауыр функциясының бұзылуымен емделушілер

Бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежедегі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А немесе B класы) бұзылуымен емделушілерде  Этрузилдің дозасын түзету талап етілмейді. Препаратты  бауыр функциясының ауыр бұзылуымен емделушілерде қолдану жөнінде жеткілікті деректер жоқ.  Бауыр функциясының ауыр бұзылуымен емделушілерді (Чайлд-Пью шкаласы бойынша  С класы) мұқият бақылау керек.

минутына ³ 30 мл) емделушілерде препарат дозасын түзету қажет емес.    

 

Жағымсыз әсерлері

Адъювантты емде, себептік байланысына қарамай, Этрузил және тамоксифен қабылдаған емделушілер топтарында сәйкесінше келесі жағымсыз реакциялар байқалды:  сүйектердің сынуы (10,5% салыстырғанда 13,8%),    остеопороз (2,7% салыстырғанда 5,1%), тромбоэмболиялық  реакциялар (4,5% салыстырғанда 2,9%), миокард инфарктісі (1,0 % салыстырғанда 1,5%),  гиперплазия / эндометрия обыры (2,9 % салыстырғанда 0,4 %). 

 3 кесте. Летрозолмен монотерапиямен салыстырғанда бірізді ем. Жиілігі бойынша айтарлықтай айырмашылығымен жағымсыз реакциялар.

 

 

Летрозолмен монотерапия

 

Летрозол >

тамоксифен

Тамоксифен >

летрозол

Сүйектердің сынуы

9.9%

7.6%*

9.6%

Эндометриальді

Пролиферативті өзгерістер

0.7%

3.4%**

1.7%**

Гиперхолестеринемия

52.5%

44.2%*

40.8%*

Ыстық қан тебулер  

37.7%

41.7%**

43.9%**

Қынаптық қан кетулер

6.3%

9.6%**

12.7%**

  

* Летрозолмен монотерапиядағыға қарағанда нақты төмен

** Летрозолмен монотерапиядағыға қарағанда нақты  жоғары

Ескерту: бақылау кезеңі – ем аяқталғаннан кейін 30 күн ішінде емдеу уақыты немесе уақыт кезеңі.

Адъювантты емде, келесі жағымсыз реакциялар летрозол мен тамоксифенді сәйкесінше (емнің  60 ай + 30 күн ұзақтық медианасында) қабылдаған топтарда байқалды: хирургиялық араласымды талап ететін стенокардия (1.0% vs. 1.0%), жүрек жеткіліксіздігі (1.1% vs. 0.6%), гипертензия (5.6% vs. 5.7%); ми қан айналымының бұзылуы / транзиторлы ишемиялық шабуыл (2.1% vs. 1.9%).

Сәйкесінше летрозолмен (емнің 5 жыл ұзақтық медианасында) және плацебомен (емнің 3 жыл ұзақтық медианасында) ұзаққа созылған адъювантты емде: хирургиялық араласымды талап ететін стенокардия (0.8% vs. 0.6 %), стенокардияның жаңа ұстамалары немесе нашарлауы (1.4% vs. 1.0%), миокард инфарктісі 1.0% vs. 0.7%), тромбоэмболиялық эпизод* (0.9% vs. 0.3%), ми қан айналымының бұзылуы / транзиторлы ишемиялық шабуыл* (1.5% vs. 0.8%).

*белгіленген жағдайлардың топтар арасында  статистикалық нақты айырмашылығы.

Летрозол қабылдаған ұзаққа созылған адъювантты емде көптеген емделушілерде плацебо тобымен (сәйкесінше 5.8% және 6.4%) салыстырғанда, сүйектердің сынуы және остеопороз (сүйектердің сынуы 10.4% және остепороз 12.2%) байқалды. Емдеу ұзақтығының медианасы  плацебо үшін 3 жылмен салыстырғанда, летрозол үшін 5 жылды құрады.

Өте жиі  (≥1/10)

- тершеңдік 

- артралгия 

- қан тебулер, қажығыштық, соның ішінде   астения

- гиперхолестеринемия

Жиі  ( ≥1/100 - <1/10 дейін)

- анорексия, тәбеттің артуы, жүректің айнуы, құсу,   диспепсия, іш қату, диарея,  гиперхолестеринемия 

- депрессия 

- дене салмағының артуы  

- дімкәстік, шеткергі ісінулер         

- бас ауыру, бас айналу             

- алопеция, бөртпе (оның ішінде   эритематозды, дақты-папулезді, псориаз тәрізді және   везикулярлы)

-миалгия, сүйектердің ауыруы,   остеопороз, сүйектердің жарылуы  

-қынаптық қан кетулер 

- шеткергі ісінулер

Жиі емес ( ≥1/1000  -  <1/100 дейін)

- ісіктің орналасқан жерінің ауыруы (адъюванты және ұзақ адъюванты емге қолданылмайды)

- лейкопения

- ісінулер 

- үрейлену (оның ішінде күйгелектік), ашушаңдық

- ұйқышылдық, ұйқысыздық, жадының бұзылуы,    дизестезия (оның ішінде     парестезия және  гипостезия),  дәм сезімінің бұзылуы    

- ми қан айналымының бұзылуы   

- катаракта, көздің тітіркенуі,  көру өткірлігінің бұзылуы      

- жүрек қағуының сезілуі, тахикардия артериялық гипертензия, жүрек ишемиясы  (оның ішінде стенокардияның жаңа ұстамалары немесе оның нашарлауы, хирургиялық араласымды талап ететін стенокардия, миокард инфарктісі, миокард ишемиясы)

- тромбофлебит (оның ішінде беткейлік және тереңдегі    тромбофлебит)

- диспноэ, жөтел

- стоматит, ауыз ішінің құрғауы, шөлдеу,  абдоминальді ауыру

- бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауы    

- терінің қышуы, терінің құрғауы, есекжем    

- артрит 

- несеп бөліп шығару жиілігінің артуы несеп жүйесінің инфекциялары    

-қынаптан бөлінетін бөлінділер,  қынаптың құрғауы, сүт безінің ауыруы   

- жалпы ісінулер, дене температурасының жоғарылауы, шырышты қабықтардың құрғауы, шөлдеу  

- дене салмағының азаюы   

Сирек  ( ≥1/10000 - <1/1000 дейін)

- өкпе эмболиясы, артериялар тромбозы,  ми инфарктісі   

Жиілігі белгісіз

- гепатит

- ангионевроздық ісіну, уытты эпидермальді некролиз, мультиформалы эритема

 

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- летрозолға немесе препараттың басқа компоненттеріне аса жоғары сезімталдық    

- пременопауза алдындағыға тән эндокриндік статус    

- жүктілік және лактация қоректендіруде

- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде 

 

Дәрілермен өзара әрекеттесуі 

Циметидин CYP450 цитохромдарының спецификалық емес, әлсіз  тежегіші ретінде  плазмадағы летрозолдың деңгейіне әсер еткен жоқ. CYP450 цитохромдарының күшті тежегіштерінің әсері белгісіз.

Летрозолды  ісікке қарсы басқа препараттармен бірге қолданудың клиникалық  тәжірибесі күні бүгінге дейін жоқ.

Этрузилдің басқа жиі қолданылатын препараттармен клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесулер білінген жоқ.  

Тамоксифен, басқа  антиэстрогендер немесе құрамында  эстрогендер бар  препараттар, летрозолдың фармакологиялық белсенділігін  төмендетуі мүмкін. Одан басқа,тамоксифенді летрозолмен біріктіру плазмадағы летрозолдың деңгейін айтарлықтай төмендетеді. Осылайша, летрозолдың тамоксифенмен, басқа анти-эстрогендермен немесе эстрогенді препараттармен біріктірілімінен аулақ болу керек.

In vitro летрозол Р450 цитохромының  2А6 және  2С19 изоферменттерінің белсенділігін басады (соңғысын   – орташа). Летрозол CYP2A6 және CYP3A4 цитохромдары көмегімен ішіара метаболизденеді.  Сондықтан летрозолды метаболизмі  көбіне осы изоферменттерге тәуелді және емдік индексі тар препараттармен  (мысалы, фенитоин, клопидогрел) біріктіріп қолданғанда сақтық шараларын сақтау керек.

Айрықша нұсқаулар

Менопауза статусы 

Постменопаузадағы түсініксіз статусымен емделушілерде емді бастағанға дейін менопауза статусын    толық анықтау мақсатында ЛГ, ФСГ және/немесе эстрадиол деңгейлерін анықтаған жөн.  Этрузилді постменопаузадағы   эндокриндік  статусымен емделушілерге тағайындауға болады. 

Бүйрек  функциясының бұзылуы 

Этрузилді креатинин клиренсі минутына < 30 мл емделушілерге тағайындар алдында  мүмкін болатын қаупі мен емдеуден күтілетін пайдасының арақатынасын мұқият екшеген жөн. 

Бауыр функциясының бұзылуы 

Бауырдың  ауыр жеткіліксіздігімен емделушілерде (бауыр циррозы және  Child-Pugh  бойынша С класы) летрозолдың жартылай шығарылу кезеңі, дені сау адамдардағыға қарағанда, шамамен  2 есе ұзақ.  Сондықтан мұндай емделушілерде Этрузилді абайлап  және қауіп/пайда арақатынасына мұқият баға берілгеннен кейін қолданған жөн. 

Сүйек тініне әсері   

Этрузил эстрогендер деңгейін төмендететін күшті препарат болып табылады.

Остеопорозы бар және/немесе сыртартқысында сынғаны көрсетілген немесе остеопороз қаупі жоғары әйелдерде адъювантты немесе ұзақ адъювантты емді бастағанға дейін  сүйек денситометриясы жолымен сүйегінің минералды тығыздығына мұқият баға беру қажет. Этрузилді қабылдау кезінде және қабылдағаннан кейін остеопороздың дамуын бақылаған жөн. 

Емделушілердегі қауіпсіздік бейініне байланысты адъювантты емде бірізді емдеу сызбасын қолдану мүмкіндігін қарастыру керек (2 жыл летрозол, одан кейін  3 жыл тамоксифен). 

Басқа да алдын алу шаралары

Этрузил препаратының тамоксифенмен, басқа да анти-этрогендермен немесе құрамында эстроген бар препараттармен біріктірілімдерінен  аулақ болу керек, өйткені бұл препарттар летрозолдың фармакологиялық белсенділігін төмендетуі мүмкін. 

Этрузил препаратының әр таблеткасында 61,5 мг лактоза моногидраты бар. 

Препаратты галактозаға сирек төзімділіктің тұқым қуалаған бұзылулары, лактазаның  тұқым қуалаған тапшылығы бар тұлғаларға немесе  глюкоза-галактозаның сіңбеу синдромы бар емделушілерге тағайындамаған жөн. 

Жүктілік және  лактация кезеңі

Дәрігер жүктілік басталуы мүмкін әйелдерге (мысалы, перименопауза жағдайында немесе постменопауза жуықта басталғанан кейін), постменопаузадағы статус жеткілікті айғақталғанша, Этрузилді енгізер және контрацепцияның жеткілікті шараларын қолданар алдында жүктілікке тест жасау қажеттілігін талқыға салуға тиіс.     

Этрузилді жүктілік және лактация  кезеңінде қолдануға болмайды.   

Дәрілік заттың көлікті немесе  қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері   

Этрузилді қолдану кезінде сирек жағдайларда қажығыштық, бас айналу, ұйқышылдық байқалды.  Осыған байланысты көлікті және механизмдерді басқарған кезде сақ болу керек.   

 

Артық дозалануы

Этрузилмен артық дозалану жағдайлары жөнінде жекелеген ақпараттар бар. 

Емі: өзіне тән арнайы у қайтарғысы белгісіз. Симптоматикалық және демеуші ем жүргізілу көрсетілген.   

 

Шығарылу түрі және қаптамасы

ПВХ үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 10 таблеткадан салынған.  3 немесе   9 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынған.   

 

Сақтау шарттары

25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

 

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

 

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

 

Өндіруші 

Синтон Испания С.Л, Испания

Телефон: +34936401516,   факс: +34936401146

 

Қаптаушы

Роттендорф Фарма ГмбХ,Германия

 

Тіркеу куәлігінің иесі 

«ЭГИС Фармацевтикалық зауыты» ЖАҚ, Венгрия

 

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы туралы түскен шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы: 

ҚР-дағы    «ЭГИС Фармацевтикалық зауыты» ЖАҚ өкілдігі

050060, Алматы қаласы,   Жароков көшесі,  286 Г  

тел: + 7 (727) 247 63 34,  +7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41,  

e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства ЭТРУЗИЛ® Торговое название  Этрузил®    Международное непатентованное название      Летрозол   Лекарственная форма     Таблетки, покрытые оболочкой  2,5 мг   Состав  Одна таблетка содержит  активное вещество - летрозол 2,5 мг,  вспомогательные вещества:  ядро: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия крахмала гликолят, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный,  оболочка: гипромеллоза (НРМС) (Е464),  тальк (Е553b),  макрогол (PEG 8000),  титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (E172).   Описание Жёлтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой. Гравировка на одной стороне таблетки «L9OO», а на другой стороне число «2,5». Фармакотерапевтическая группа  Противоопухолевые гормональные препараты. Гормонов антагонисты и их аналоги. Ферментов ингибиторы. Летрозол. Код АТХ   L02B G04    Фармакологические свойства  Фармакокинетика После приема внутрь летрозол быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.  Биодоступность составляет 99,9%. Пища незначительно снижает скорость всасывания. Время достижения максимальной концентрации летрозола в крови (Tmax) составляет 1 ч при приеме Этрузила  натощак и 2 ч - при приеме с пищей. Среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Cmax) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7±18.6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень абсорбции летрозола (при оценке по AUC) не изменяется, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 60%, преимущественно с альбумином (55%). Концентрация летрозола в эритроцитах - около 80% от его концентрации в плазме крови. После введения 2,5 мг 14C-меченого летрозола примерно 82% радиоактивности присутствует в плазме в виде неизмененного вещества. Системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния 1,87± 0,47 л/кг веса тела. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения  (метаболический клиренс CLm=2,1 л/ч). Превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образование небольшого числа других, пока неидентифицированных метаболитов и экскреция неизмененного препарата с мочой и калом играет незначительную роль в общей элиминации летрозола. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного приема по 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2 - 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. При ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что  накопления летрозола не происходит. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста пациента. У пациентов с нарушением функции почек  или печени (класс B по шкале Чайлд-Пью)  концентрация летрозола в плазме не изменяется. В исследовании пациентов с разной степенью нарушения функции печени средние значения AUC у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) были на 37% выше, чем у здоровых, но все же находились в пределах границ, зарегистрированных у испытуемых с нормальной функцией печени. У пациентов с циррозом печени и тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и T1/2 на 187%. Поэтому таким пациентам Этрузил следует применять с осторожностью и после оценки соотношения риска/пользы.  Фармакодинамика  Этрузил – ингибирует активность ароматазы  путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что снижает осинтез эстрогенов во всех тканях. Устранение стимулирующего действия эстрогенов на рост опухоли является важнейшим фактором ответа опухоли в случаях, когда рост ткани опухоли зависит от присутствия эстрогенов и применяется гормональная терапия. У женщин в постменопаузе образование эстрогенов в основном опосредовано ароматазой, которая превращает андрогены надпочечников (в основном андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Торможение биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и непосредственно в ткани раковой опухоли может быть достигнуто специфическим ингибированием ароматазы. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза Этрузила, составляющая 0,1мг, 0,5мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови  на 75-78% и 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневный прием Этрузила в дозе 0,1 - 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При приеме препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что при этих дозах препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении лечения у всех пациенток. Этрузил - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных  гормонов в надпочечниках -  кортизола, альдостерона,   11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не обнаружено, у пациенток в постменопаузе, получающих летрозол ежедневно в дозах от 0,1 до 5 мг.  Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения Этрузилом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в дополнительном введении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.  Не обнаружено изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) плазмы у здоровых женщин в постменопаузе после однократного введения 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг летрозола, а также концентраций андростендиона в плазме пациенток в постменопаузе, получающих ежедневно дозы от 0,1 мг до 0,5 мг, что указывает на отсутствие накопления предшественников андрогенов при блокаде биосинтеза эстрогенов.  При применении Этрузила блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов (андростендиона и тестостерона), являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, принимающих Этрузил, не  изменяется концентрация лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не изменяется функция щитовидной железы, которую оценивают по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.   Показания к применению - адъювантная терапия рака молочной железы, имеющего гормональные рецепторы, на ранних стадиях у женщин в постменопаузе  - расширенная адъювантная терапия гормонозависимого рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет  - в качестве препарата первой линии терапии гормонозависимого рака молочной железы на  ранней стадии у женщин в постменопаузе  - лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами, после рецидива или прогрессирования заболевания  - неоадъювантная терапия HER-2 негативного рака молочной железы, имеющего гормональные рецепторы, у женщин в постменопаузе, у которых неприменима химиотерапия и не показана немедленная хирургическая операция.  Эффективность препарата у пациенток с раком молочной железы, не содержащим гормональных рецепторов, не продемонстрирована.   Способ применения и дозы  Препарат применяют строго по назначению врача! Взрослые и пациентки пожилого возраста  Рекомендуемая доза - 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно. У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Этрузила. Пациенткам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.  У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы терапию Этрузилом продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания. При  адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение Этрузилом должно продолжаться на протяжении 5 лет или пока не настанет рецидив заболевания.  Имеется опыт адъювантной последовательной терапии (прием  летрозола в течение 2-х лет с переходом на тамоксифен в течение 3-х лет). При неоадъювантной терапии лечение Этрузилом  можно проводить от 4 до 8 месяцев с целью установления оптимального уменьшения объёма опухоли. При неадекватном ответе следует отменить прием Этрузила, назначить хирургическое лечение и обсудить с пациенткой дальнейшие возможности лечения.  Дети и подростки Этрузил не рекомендуется применять в детском и подростковом возрасте. Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 17 лет ещё не установлена. Имеются лишь ограниченные данные, на основании которых нельзя создать рекомендации по дозировке. Пациентам  с нарушением функций почек Пациенткам с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина ≥10 мл/мин не требуется коррекция дозы Этрузил. Отсутствуют достаточные данные о лечении пациенток с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина ниже 10мл/мин  Пациентам  с нарушением функций печени Пациенткам с нарушением функции печени умеренной и средней тяжести (класс А или B по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы Этрузила. Отсутствуют достаточные данные о применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Необходим тщательный контроль пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).   Побочные действия При адъювантной терапии, независимо от причинной связи, в группах, где пациенты принимали Этрузил и тамоксифен, наблюдались следующие побочные реакции, соответственно: переломы костей (13,8% по сравнению с 10,5%),    остеопороз (5,1% по сравнению с 2,7%), тромбоэмболические реакции (2,9% по сравнению с 4,5%), инфаркт миокарда (1,5% по сравнению с 1,0 %),  гиперплазия / рак эндометрия (0,4 % по сравнению с 2,9 %).  Таблица 3 Последовательная терапия, по сравнению с монотерапией летрозолом. Побочные реакции со значительным различием по частоте. Монотерапия летрозоломЛетрозол > тамоксифенТамоксифен > летрозол Переломы костей9.9%7.6%*9.6% Эндометриальные Пролиферативные изменения0.7%3.4%**1.7%** Гиперхолестеринемия 52.5%44.2%*40.8%* Горячие приливы 37.7%41.7%**43.9%** Влагалищные кровотечения6.3%9.6%**12.7%** * Достоверно ниже, чем при монотерапии летрозолом ** Достоверно выше, чем при монотерапии летрозолом Примечание: период наблюдения – время лечения или период времени в течение 30 дней после окончания лечения. При адъювантной терапии, следующие побочные реакции наблюдались в группах, получавших летрозол и тамоксифен соответственно (при медиане длительности лечения в 60 месяцев + 30 дней): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1.0% vs. 1.0%), сердечная недостаточность (1.1% vs. 0.6%), гипертензия (5.6% vs. 5.7%); нарушение мозгового кровообращения / транзиторные ишемические атаки (2.1% vs. 1.9%). При длительной адъювантной терапии летрозолом (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности лечения 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0.8% vs. 0.6 %), новые приступы или ухудшения стенокардии (1.4% vs. 1.0%), инфаркт миокарда 1.0% vs. 0.7%), тромбоэмболический эпизод* (0.9% vs. 0.3%), нарушение мозгового кровообращения / транзиторные ишемические атаки* (1.5% vs. 0.8%). События, обозначенные *, имели статистически достоверные различия между группами. При длительной адъювантной терапии у большего количества пациентов, получавших летрозол, наблюдались переломы костей и остеопороз (переломы костей 10.4% и остепороз 12.2%), по сравнению с группой плацебо (5.8% и 6.4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола, по сравнению с 3 годами для плацебо. Очень часто (≥1/10) - потливость   - артралгия  - приливы крови, утомляемость, в том числе астения - гиперхолестеринемия Часто (от ≥1/100 до <1/10) - анорексия, повышение аппетита, тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея,  гиперхолестеринемия  - депрессия  - увеличение массы тела   - недомогание, периферические отеки    - головная боль, головокружение           - алопеция, сыпь (в том числе эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазо-подобная и везикулярная) - миалгия, боль в костях, остеопороз, трещины костей -вагинальное кровотечение  - периферические отеки Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) - боль в месте расположения опухоли (неприменимо к адъювантной и длительной адъювантной терапии) - лейкопения - отеки - тревога (в том числе нервозность), раздражительность - сонливость, бессонница, нарушение памяти, дизестезия (в том числе парестезия и гипостезия), нарушение вкусовых ощущений - нарушение мозгового кровообращения - катаракта, раздражение глаз, нарушение четкости зрения - ощущение сердцебиения, тахикардия, артериальная гипертензия, сердечная ишемия  (в том числе и новые приступы стенокардии или её ухудшение, стенокардия, требующая хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда) - тромбофлебит (в том числе поверхностный и глубокий тромбофлебит) - диспноэ, кашель - стоматит, сухость во рту, жажда, абдоминальная боль  - повышение активности печеночных ферментов - кожный зуд, сухость кожи, крапивница - артрит  - увеличение частоты мочеотделения,  инфекции мочевой системы  - выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочной железе - общие отёки, повышение температуры тела,  сухость слизистых оболочек, жажда - уменьшение массы тела Редко (от ≥1/10000 до <1/1000) - легочная эмболия, тромбоз артерий, инфаркт головного мозга Частота неизвестна - гепатит - ангионевротический отёк, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема   Противопоказания - гиперчувствительность к летрозолу или другим  компонентам препарата  - эндокринный статус, характерный для пременопаузы - беременность  и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет.   Лекарственные взаимодействия  Циметидин как слабый, неспецифический ингибитор цитохромов CYP450 не оказывал влияния на уровни летрозола в плазме. Эффект мощных ингибиторов цитохромов CYP450 неизвестен. К настоящему времени отсутствует клинический опыт применения летрозола в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Клинически значимых взаимодействий Этрузила с другими часто применяемыми препаратами отмечено не было.  Тамоксифен, другие антиэстрогены или эстроген-содержащие препараты, могут понизить фармакологическую активность летрозола. Кроме того, было показано, что комбинирование тамоксифена с летрозолом значительно понижает уровень летрозола в плазме. Таким образом, следует избегать комбинации летрозола с тамоксифеном, другими анти-эстрогенами или эстрогенными препаратами. In vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 2А6 и 2С19 (причем последнего – умеренно). Летрозол частично метаболизируется с помощью цитохромов CYP2A6 и CYP3A4. Поэтому, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола с препаратами, метаболизм которых в основном зависит от этих изоферментов, и которые имеют узкий терапевтический индекс (например, фенитоин, клопидогрел).   Особые указания  Статус менопаузы  У пациенток с невыясненным статусом постменопаузы следует определить уровни ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения с целью точного установления статуса менопаузы. Этрузил может назначаться только пациенткам с эндокринным статусом постменопаузы. Нарушение функции почек  Перед назначением Этрузила  пациенткам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин следует тщательно взвеcить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.  Нарушение функции печени  У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (цирроз печени и класс С по Child-Pugh) время полувыведения летрозола приблизительно в 2 раза дольше, чем у здорового человека. Поэтому, у этих пациентов Этрузил следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риска/пользы. Влияние на костную ткань  Этрузил является сильным препаратом, снижающим уровень эстрогенов. Женщинам с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или имеющим повышенный риск остеопороза необходима точная оценка минеральной плотности костей путем костной денситометрии до начала адъювантной или длительной адъювантной терапии. Следует следить за развитием остеопороза во время и после приема Этрузила. При адъювантном лечении можно рассмотреть возможность применения последовательной схемы лечения (2 года летрозол, после чего 3 года тамоксифен), в зависимости от профиля безопасности у пациента. Другие меры предосторожности Следует избегать комбинации препарата Этрузил с тамоксифеном, другими анти- эстрогенами или эстроген-содержащими препаратами, так как эти препараты могут понизить фармакологическую активность летрозола.  Каждая таблетка препарата Этрузил содержит 61,5 мг лактозы моногидрата.  Препарат не следует назначать пациенткам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы саами или синдромом невсасывания глюкозы-галактозы.  Беременность и период лактации Врач должен обсудить необходимость выполнения теста на беременность перед началом введения Этрузила и принятия достаточных мер контрацепции с женщинами, у которых может наступить беременность (например, в случае перименопаузы или после недавнего наступления постменопаузы) до достоверного подтверждения статуса постменопаузы.  Этрузил противопоказан во время беременности и  в период лактации. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или   потенциально опасными механизмами. Во время применения Этрузил в редких случаях наблюдались утомляемость, головокружение, сонливость. В связи с этим рекомендуется соблюдение осторожности при управлении транспортными средствами и механизмами.    Передозировка  Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки Этрузилом.  Лечение: специфический антидот не известен. Показано проведение симптоматической и поддерживающей терапии.   Форма выпуска и упаковка По 10 таблеток помещают  в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой.  По 3 или 9  контурных ячейковых упаковок  вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.   Условия хранения  Хранить при температуре не выше 25 °С Хранить в недоступном для детей месте!   Срок хранения 3 года Не использовать по истечении срока годности.   Условия отпуска из аптек  По рецепту   Производитель Синтон Испания С.Л, Испания Телефон: +34936401516,   факс: +34936401146   Упаковщик Роттендорф Фарма ГмбХ,Германия   Владелец регистрационного удостоверения ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»,  Венгрия   Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) Представительство в РК   ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» 050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г   тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41,   e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.    

Уважаемые посетители!

Ознакомьтесь, пожалуйста, с правилами использования информации, размещенной в этом разделе сайта. В соответствии с законодательством РК на сайте www.egis.kz размещаются только предназначенные для медицинских и фармацевтических работников дословные тексты монографий, научных статей, докладов на конгрессах, конференциях, симпозиумах, а также инструкций по медицинскому применению лекарственных средств, производимых ОАО «Фармацевтический завод ЭГИС» (Венгрия). Данная информация относится только к лекарственным средствам, зарегистрированным в Казахстане в установленном законом порядке. Названия вышеуказанных лекарственных средств, зарегистрированных в других странах, а также рекомендации по их медицинскому применению могут отличаться от информации, размещенной в этом разделе сайта. Не все вышеуказанные лекарственные средства, находящиеся в обращении на территории Казахстана, являются разрешенными к медицинскому применению в других странах. Данная информация может быть использована только медицинскими и фармацевтическими работниками. Ничто в данной информации не может рассматриваться в качестве рекомендации гражданину (пациенту) по диагностированию и лечению каких-либо заболеваний и не может служить для него заменой консультации с медицинским работником. Ничто в данной информации не должно быть истолковано как обращенный к гражданину (пациенту) призыв самостоятельно приобретать или применять какое-либо из вышеуказанных лекарственных средств. Данная информация не может быть использована гражданином (пациентом) для самостоятельного принятия им решения о медицинском применении какого-либо из вышеуказанных лекарственных средств и/или решения об изменении рекомендованного медицинским работником порядка медицинского применения какого-либо из вышеуказанных лекарственных средств.