Розулип Плюс

 

УТВЕРЖДЕНА
Приказом председателя
Комитета фармации
Министерства здравоохранения
Республики Казахстан
от «20 » 03  2019 г.
N020383, N020385

 

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

 

РОЗУЛИП® ПЛЮС (скачать инструкцию рус, скачать инструкцию каз)

Торговое название

Розулип® Плюс

 Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма   

Капсулы 10 мг/10 мг,  20 мг/10 мг

 Состав

Одна капсула 10 мг/10 мг содержит

активные вещества: розувастатина 10 мг (эквивалентно 10,68 мг                          розувастатина цинка), эзетимиба 10мг,

Одна капсула 20 мг/10 мг содержит

активные вещества: розувастатина 20 мг (эквивалентно 21,36 мг розувастатина цинка), эзетимиба 10мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза кремниевая микрокристаллическая (целлюлоза микрокристаллическая,  кремния диоксид коллоидный безводный),  кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения,  

Состав твердой желатиновой капсулы (CONI–SNAP 0):

железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин (для дозировки 10 мг/ 10 мг)

железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин (для дозировок 20 мг/ 10 мг)

 Описание

Капсулы 10 мг/10 мг (розувастатин/ эзетимиб): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с корпусом желтого цвета и крышкой желтого цвета, содержащие две таблетки

Содержимое капсул:

Таблетки розувастатина 10 мг: белые или почти белые, продолговатые таблетки, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 596 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетки эзетимиба: белые или почти белые, круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха (для дозировки 10 мг/10 мг).

Капсулы 20 мг/10 мг (розувастатин/ эзетимиб): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с корпусом желтого цвета и крышкой цвета карамели, содержащие две таблетки.

Содержимое капсул:

Таблетки розувастатина 20 мг: белые или почти белые, продолговатые таблетки, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 597 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетки эзетимиба: белые или почти белые, круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха (для дозировки 20 мг/10 мг)

 Фармакотерапевтическая группа

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, комбинации. Ингибиторы ГМГ Коа-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и эзетимиб.

Код АТХ C10BA06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Розувастатин

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. Розувастатин поглощается, преимущественно  печенью, где происходит основной синтез  холестерина и выведение Хс-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.  Розувастатин в незначительной степени подвергается метаболизму (около10%).  Розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным ферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными производными розувастатина являются N-десметил розувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметиловый метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые производные фармакологически  неактивны. Розувастатин обеспечивает подавление активности более чем 90% циркулирующей HMG-CoA-редуктазы.  Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Остальная часть дозы выводится почками. Около 5% дозы препарата экскретируется почками в неизмененном состоянии. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21.7%). Аналогично другим ингибиторам HMG-CoA-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует мембранный белок-переносчик органических анионов типа С (OATP-C),  выполняющий  важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная биодоступность розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При использовании препарата несколько раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Клинически значимого влияния возраста и половой принадлежности на фармакокинетические свойства розувастатина не отмечалось. Системное воздействие  розувастатина при применении у детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией была сходна с фармакокинетикой взрослых пациентов с дислипидемией.

Этническая принадлежност

По сравнению с лицами европеоидной расы, у лиц азиатской расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) средняя площадь под кривой «концентрация-время» (area under the curve, AUC) и максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) приблизительно в 2 раза выше.  У индийцев эти показатели ориентировочно в 1,3 раза выше, чем у лиц европеоидной расы. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах розувастатина между лицами европеоидной и негроидной расы.

Пациенты с нарушением функции почек

Легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывало влияния на концентрацию розувастатина или N-десметил-метаболита в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина и N-десметил-метаболита была, соответственно, в 3 и 9 раз выше, чем у здоровых лиц. У пациентов, получающих сеансы гемодиализа, плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии была на 50% выше, чем у здоровых лиц.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести не было данных о повышении воздействия розувастатина у лиц со значением менее 7 баллов по шкале Чайлда-Пью. Отсутствует опыт применения розувастатина у лиц со значением более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью.

Генетический полиморфизм

Транспортные белки OATP1B1 и BCRP участвуют в выведении нгибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) имеется риск повышения экспозиции розувастатина. Для индивидуального полиморфизма SLCO1B1  c.521CC и ABCG2  c.421AA характерно повышение экспозиции (AUC) розувастатина соответственно в 1.7 раза и 2.4 раза, по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC.

Эзетимиб

После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и в значительной степени конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида — эзетимиба глюкуронид. Средние значения максимальной концентрации эзетимиба в плазме (Cmax) наблюдаются через 1–2 ч и 4–12 ч после приема – соответственно, для эзетимиба глюкуронида и эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, так как он  практически не растворим в водных средах, подходящих для инъекций. Одновременный прием пищи (с высоким и низким содержанием жиров) не влияет  на биодоступность эзетимиба после перорального приема. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи. Связывание эзетимиба и его глюкуронида с белками плазмы составляет, соответственно, 99.7% и 88–92%. Метаболизм эзетимиба происходит преимущественно в тонкой кишке и в печени, посредством глюкуронирования (реакция фазы II) и последующего выведения с желчью. У всех исследованных видов отмечали минимально выраженный окислительный метаболизм эзетимиба (реакция фазы I). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид, основные производные препарата, составляют 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Время полураспада эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет  около 22 ч.

Особые группы пациентов

Возраст и пол пациентов

У пациентов старше 65 лет концентрация общего эзетимиба в плазме крови приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов в возрасте 18-45 лет. Уровень снижения Хс-ЛПНП и профили безопасности у пожилых и более молодых пациентов принимающих эзетимиб, примерно одинаковы. Поэтому коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Пол

Общая концентрация эзетимиба примерно на 20% выше у женщин, чем у мужчин. Уровень снижения Хс-ЛПНП и профили безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому, половая принадлежность не является поводом для коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

После однократного приема внутрь эзетимиба 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ( КК ≤30 мл/мин),  среднее значение AUC увеличивалось в 1.5 раза по сравнению со здоровыми  лицами. Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с ослабленной почечной функцией коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение AUC для всех форм эзетимиба было примерно в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью небольшой выраженности (5–6 баллов по шкале Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми лицами. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средняя AUC для всех форм эзетимиба была приблизительно в 4 раза выше по сравнению со здоровыми лицами. У пациентов с небольшой недостаточностью функции печени коррекция дозы не требуется. Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или значительной тяжести (>9 баллов по шкале Чайлда-Пью) применение эзетимиба у таких пациентов не рекомендуется.

Фармакодинамика

Розувастатин

Розувастатинселективный, конкурентный ингибитор HMG-CoA-редуктазы – ключевого фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, за счет чего усиливается захват и катаболизм ЛПНП и подавляется синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени. В результате снижается общее количество ЛПОНП и ЛПНП.

Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), холестерина неЛПВП (Хс-неЛПВП), холестерина ЛПОНП (Хс-ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает содержание аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холестерин/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе и поддерживается при регулярном приёме.

Эзетимиб

Эзетимиб – является представителем нового класса гиполипидемических соединений,  который избирательно подавляет абсорбцию холестерина и связанных с ним фитостеролов  в кишечнике. Механизм действия отличается от других групп гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов  и фитостанолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является белок, сходный с белком  Ниманна-Пика типа С1 (NPC1L1- Niemann-Pick C1-Like 1), который участвует во внутриклеточном транспорте  холестерина.

Эзетимиб располагается в щеточной каемке эпителия тонкой кишки и подавляет там всасывание холестерина, что снижает поступление холестерина из кишечника в печень. Статины уменьшают синтез холестерина в печени. За счет 2-х различных механизмов  эзетимиб и статины  обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина.   У  пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб подавляет абсорбцию  холестерина в кишечнике. Эзетимиб подавляет поглощение [14C] — холестерина без воздействия на поглощение триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, или жирорастворимых витаминов A и D.

Сердечно-сосудистые заболеваемость и смертность прямо коррелируют с уровнями общего ХС и ХС-ЛПВП и обратно коррелируют с уровнем ХС-ЛПВП.

Эзетимиб оказывает благоприятное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость.

Одновременное применение розувастатина и эзетимиба

Клиническая эффективность

При добавлении эзетимиба к лечению постоянной дозой розувастатина 5 мг или 10 мг снижался уровень ЛРНП. Это снижение было значительно более выраженным, чем при повышении доз розувастатина с 10 мг до 20 мг при монотерапии. Эзетимиб в комбинации с розувастатином (в дозе 5 мг или 10 мг) более значительно снижали уровень ЛПНП в сравнении с приемом только розуватстаина в дозе 10 мг или 20 мг соответственно.

У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском при ишемической болезни сердца достижение целевых уровней холестерина ЛПНП при применении розувастатина в дозе 40 мг (в качестве монотерапии или в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг) было достоверно более частым у пациентов, принимавших розувастатин и эзетимиб по сравнению с приемом одного только розувастатина.

 

Показания к применению

Лечение первичной гиперхолестеринемии у взрослых (в качестве дополнения к диете):

— при недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином; или

— в качестве заместительной терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при одновременном приеме обоих отдельных веществ в тех же дозах, что и фиксированная комбинация.

 

Способ применения  и дозы

Препарат применяют строго по назначению врача!

Розулип Плюс следует принимать внутрь в одно и то же время дня, независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком и запивать водой.

До начала и в течение всего курса терапии Розулип Плюс пациент должен соблюдать стандартную диету с низким содержанием холестерина. Дозу препарата следует подбирать индивидуально на основании целевых уровней липидов, в зависимости от целей терапии и ответа на лечение.

Комбинированное лечение следует начинать только после определения требуемой дозировки розувастатина или обоих компонентов препарата. Дозировка также должна учитывать риск неблагоприятных реакций. Коррекцию дозы можно проводить после 4 недель терапии.

Рекомендуемая суточная доза составляет одну капсулу, принимаемую независимо от пищи. Розулип Плюс  не подходит в качестве первой линии гиполипидемической терапии.

Капсулы Розулип Плюс 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не подходят для лечения пациентов, которым требуется доза розувастатина, равная 40 мг.

Розулип Плюс следует принимать за ≥2 ч до или через ≥4 ч после приема секвестранта желчных кислот.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина 5 мг. Данная комбинация препаратов не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.  У пациентов с умеренным нарушением почечной функции (клиренс креатинина <60 мл/мин) прием розувастатина рекомендуется начинать с дозы  5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Применение любых доз розувастатина у пациентов с тяжелым нарушением почечной функции противопоказано.

Пациенты с  нарушением функции печени

У пациентов с легким нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда-Пью) коррекция дозы не требуется. Применение  Розулип Плюс не рекомендуется у пациентов с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) или тяжелым нарушением функции печени (>9 баллов по шкале Чайлда-Пью).  Розулип Плюс противопоказан пациентам с острыми заболеваниями печени.

Этническая принадлежность

У пациентов азиатской расы отмечали повышенное системное воздействие розувастатина. У пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина — 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Генетический полиморфизм

Некоторые типы генного полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина. У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы Розулип Плюс.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина у пациентов,  предрасположенных к миопатии — 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Одновременная терапия другими препаратами

Розувастатин является субстратом различных белков-транспортеров (OATP1B1 и BCRP). Риск развитии миопатии (в том числе и рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении Розулип Плюс с некоторыми препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме в результате взаимодействия с вышеупомянутыми транспортными белками (например, циклоспорин, а также некоторые ингибиторы протеаз, в том числе комбинация ритонавира с атазановиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности, следует принять альтернативные препараты, а при необходимости – рассмотреть возможность временной отмены Розулип Плюс. В случаях, когда совместное применение таких лекарственных средств и Розулип  Плюс неизбежно, следует тщательно рассмотреть пользу и риск, связанные с комбинированным лечением и изменением дозы розувастатина.

 

Побочные действия

Неблагоприятные реакции, отмечаемые при приеме розувастатина, обычно являются преходящими и имеют небольшую тяжесть.

Часто (³1/100 – <1/10)

-сахарный диабет

-головная боль, головокружение

— тошнота, боль в животе,  метеоризм , запор, диарея

-миалгия

— астения,   утомляемость

-повышение уровня АЛТ и/или АСТ

Нечасто (³1/1,000 – <1/100)

— снижение аппетита

— парестезия

-приливы

— артериальная гипертензия

кашель

— сухость во рту , тошнота,  диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; гастрит

— кожный зуд, кожная сыпь, крапивница

— артралгия, мышечные спазмы, боль в шее,  боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях

— боль в грудной клетке, боль,  астения, периферические отеки

— повышение уровней АЛТ и/или АСТ, повышение КФК крови, повышение γ-глутамилтрансферазы, отклонения биохимических показателей функции печени

Редко (³1/10,000 – <1/1,000)

-тромбоцитопения

— реакции повышенной чувствительности, в том числе отек Квинке

— панкреатит, повышение печеночных трансаминаз

— миопатия включая миозит, рабдомиолиз

Очень редко (<1/10,000)

— полинейропатия, потеря памяти

— желтуха, гепатит

— артралгия

— гематурия

-гинекомастия

Неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

-тромбоцитопения

повышенная чувствительность (в том числе кожная сыпь, крапивница, анафилаксия, отек Квинке)

-депрессия

периферическая нейропатия , нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)

— головокружение, парестезия

кашель, одышка

диарея,   панкреатит; запор

-гепатит, холелитиаз, холецистит

-синдром Стивенса-Джонсона

-многоформная эритема

-иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия, поражения сухожилий, иногда с их разрывом

— артралгия, миалгия, миопатия, рабдомиолиз

— отек

— астения

При приеме розувастатина частота случаев сахарного диабета зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, увеличение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота неблагоприятных лекарственных реакций имеет дозозависимый характер.

Действие розувастатина на почки

У пациентов, принимающих розувастатин, наблюдалась протеинурия, в большинстве случаев канальцевая по происхождениию, определяемая экспресс-методом.  Изменения в белке мочи от полного его отсутствия или небольшого количества до ++ или более наблюдалось у 1 % пациентов во время лечения дозировкой 10 мг или 20 мг. Небольшое увеличение от полного отсутствия или небольшого количества до + наблюдалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев при постоянном лечении протеинурия уменьшалась или исчезала. Отсутствует взаимосвязь между протеинурией и острой или прогрессирующей почечной недостаточностью. У некоторых пациентов, принимавших розувастатин, в редких случаях была обнаружена гематурия.

Действие розувастатина на скелетную мускулатуру

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

У некоторых пациентов, принимавших препарат, было обнаружено дозозависимое увеличение концентрации КФК. В большинстве случаев, это явление носило легкий, бессимптомный и преходящий характер. При повышенной концентрации КФК в сыворотке крови (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапию розувастатином следует прекратить.

Действие розувастатина на печень

Как и в случае приема других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови, которое в большинстве случаев, носило легкий, бессимптомный и преходящий характер.

На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие побочные явления:  нарушения половой функции; очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, зарегистрированные в основном при долговременной терапии статинами.

Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением концентрации трансаминаз) выше при использовании препарата в дозе 40 мг.

Лабораторные показатели

Эпизоды повышения трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 ВГН)  при совместном применении эзетимиба и статитна обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения трансаминаз возвращались к исходному уровню после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения.

Прием эзетимиба в качестве монотерапии или в комбинации со статином не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим  осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует  предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

 

Противопоказания

  • гиперчувствительность к активным веществам (розувастатин, эзетимиб) или к вспомогательным веществам
  • заболевания печени в активной фазе, включая стойкое увеличение концентрации трансаминаз в сыворотке крови  и любое повышение активности  трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы)
  • беременность и период лактации
  • у женщин репродуктивного возраста, которые не используют эффективных методов контрацепции
  • тяжелое нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)
  • миопатии
  • одновременный прием циклоспорина
  • детский и подростковый возраст до 18-ти лет

 

Лекарственные  взаимодействия

Противопоказанные комбинации

Циклоспорин. При одновременном применении с розувастатином, показатели AUC розувастатина были приблизительно в 7 раз выше, чем при монотерапии препаратом у здоровых лиц.  Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Одновременное применение Розулип Плюс и циклоспорина противопоказано.

Не рекомендуемые комбинации

Ингибиторы протеаз. Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеолитических ферментов может приводить к значительному увеличению биодоступности розувастатина. Совместное применение розувастатина в дозе 10 мг и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых лиц характеризовалось увеличением AUC  розувастатина в равновесном состоянии примерно в 3 раза,  а Cmax – примерно в 7 раз.  Комбинация розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз возможна только при тщательно продуманном изменении доз розувастатина, исходя из возможности повышения экспозиции последнего. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Ингибиторы транспортных белков   Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, в том числе ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение Розулип Плюс с препаратами, являющимися ингибиторами транспортных белков, может повысить концентрацию розувастатина в плазме и риск развития миопатии.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение гемфиброзила и розувастатина сопровождалось двукратным увеличением Cmax и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также ниацин (никотиновая кислота) в дозах, уменьшающих содержание липидов в крови (1 г/сутки или более), увеличивают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии.

У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на развитие холестаза у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. При одновременном приеме фенофибрата и гемфиброзила отмечалось повышение суммарных концентраций эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно). Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.

Фузидиевая кислота. Нет достаточных данных о взаимодействии розувастатина и фузидиевой кислоты. В пострегистрационном периоде, при одновременном приеме розувастатина и фузидиевой кислоты сообщалось о явлениях со стороны мышечной ткани, в том числе о развитии рабдомиолиза (аналогично применению фузидиевой кислоты с другими статинами).

Поэтому одновременное применение розувастатина и фузидиевой кислоты не рекомендуется, а если применения такой комбинации не избежать, необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента. Если возможно, следует отменить терапию розувастатином.

Прочие взаимодействия

Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензии антацида, содержащей алюминий и магния гидроксид, сопровождалось снижением концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект уменьшался, если пациенты принимали антацид через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, не является клинически значимой.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина характеризовалось уменьшением AUC0-t и Cmax розувастатина, соответственно, на 20 и 30%. Это взаимодействие, вероятно, является результатом повышения моторики кишечника, вызванного эритромицином.

Ферменты цитохрома P450. Розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин – непрофильный субстрат для этих изоферментов. Между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось клинически значимого взаимодействия. Сопутствующее применение розувастатина и итраконазола (ингибитор CYP3A4) сопровождалось увеличением AUC розувастатина на 28%. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, лекарственное взаимодействие, связанное с метаболизмом препарата, опосредованным изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.

Эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Между эзетимибом и лекарственными средствами, о которых известно, что они метаболизируются изоформами цитохрома Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Антагонисты витамина К.  Как и в случае терапии другими ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, начало терапии или увеличение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (гепарин или другие антикоагулянты производные кумарина), может сопровождаться увеличением международного нормализованного отношения (МНО). После прекращения приема розувастатина или снижения его дозы, МНО может уменьшиться. В таких случаях рекомендуется  мониторинг МНО.

Одновременная терапия эзетимиба в дозе 10 мг один раз в сутки не оказывала влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время. Имеются, однако, сообщения о повышении международного нормализованного отношения, у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона.  Однако при применении  Розулип Плюс совместно к варфарином или с другими антикоагулянтами, необходимо мониторировать показатель международного нормализованного отношения (МНО).

Пероральные контрацептивы и гормонозаместительная терапия (ГЗТ).

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов сопровождалось увеличением AUC этинилэстрадиола и норгестрела. Увеличение концентрации этих гормонов в плазме крови необходимо учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные, характеризующие применение розувастатина на фоне ГЗТ отсутствуют, поэтому нельзя исключить развитие эффектов, сходных с вышеописанными.

Эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Холестирамин. Одновременное применение холестирамина уменьшает площадь под фармакокинетической кривой (AUC) для суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55 %. Взаимодействие эзетимиба с холестирамином может вызвать снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП).

Статины. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Дигоксин. Клинически значимое взаимодействие розувастатина и дигоксина маловероятно.

Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама.

Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает.

Взаимодействия, требующие изменения дозы розувастатина (см. таблицу 1):

При необходимости одновременного применения розувастатина с препаратами, о которых известно, что они повышают экспозицию розувастатина, дозу последнего следует изменять. Если ожидается увеличение экспозиции AUC  в 2 или более раза, то розувастатин следует назначать в стартовой дозе 5 мг. Максимальную суточную дозу розувастатина следует модифицировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина по возможности не превышала бы значений, наблюдаемых при приеме 40 мг розувастатина без других, вызывающих взаимодействие препаратов (например, розувастатин в дозе 20 мг с гемфиброзилом – увеличение в 1.9 раз; розувастатин в дозе 10 мг с комбинацией ритонавир/атазанавир – увеличение в 3.1 раза).

 

Таблица 1.  Эффект одновременно принимаемых препаратов на экспозицию розувастатина (на AUC в порядке уменьшения эффекта) на основании опубликованных клинических исследований

Режим дозирования лекарственного средства, с которым взаимодействует розувастатин

Режим дозирования розувастатина

Изменение AUC розувастатина*

Циклоспорин 75–200 мг 2 раза/сут, 6 мес

10 мг 1 раз/сут, 10 сут

7,1 раза ↑

Регорафениб 160 мг 1 раз/сут, 14 сут

5 мг, однократно

3,8 раза ↑

Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг 1 раз/сут, 8 сут

10 мг, однократно

3,1 раза ↑

Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 17 сут

20 мг 1 раз/сут, 7 сут

2,1 раза ↑

Симепревир 150 мг 1 раз/с, 7 сут

10 мг, однократно

2,8 раза ↑

Элбасвир 50 мг +гразопревир 200 мг 1 раз в сутки

10 мг однократно

2,26 раза ↑**

Гразопревир 200 мг 1 раз в сутки

10 мг однократно

1,59 раза ↑**

Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг

1 раз в сутки, 7 дней

5 мг 1 раз/сут,

7 суток

2,2 раза ↑

Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки

10 мг однократно

2,7 раза ↑

Омбитасвир 25 мг /паритапревир 150 мг /ритонавир 100 мг 1 раз в сутки /дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней

5 мг однократно

2,6 раза ↑

Клопидогрел 300 мг однократно и 75 мг через 24 ч

20 мг, однократно

2 раза ↑

Гемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 сут

80 мг, однократно

1,9 раза ↑

Элтромбопаг 75 мг 1 раз/сут, 10 сут

10 мг, однократно

1,6 раза ↑

Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 7 сут

10 мг 1 раз/сут, 7 сут

1,5 раза ↑

Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 11 сут

10 мг, однократно

1,4 раза ↑

Дронедарон 400 мг 2 раза/сут

Нет данных

1,4 раза ↑

Итраконазол 200 мг 1 раз/сут, 5 сут

10 мг, однократно

1,4 раза ↑**

Фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 8 сут

10 мг, однократно

Алеглитазавир 0,3 мг, 7 сут

40 мг, 7 сут

Силимарин 140 мг 3 раза/сут, 5 сут

10 мг, однократно

Фенофибрат 67 мг 3 раза/сут, 7 сут

10 мг, 7 сут

Рифампин 450 мг 1 раз/сут, 7 сут

20 мг, однократно

Кетоконазол 200 мг 2 раза/сут, 7 сут

80 мг, однократно

Флуконазол 200 мг 1 раз/сут, 11 сут

80 мг, однократно

Эритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 сут

80 мг, однократно

28% ↓

Баикалин 50 мг 3 раза/сут, 14 сут

20 мг, однократно

47% ↓

*Данные, приведенные как изменение в х раз – это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как % – это %-ное различие относительно приема одного только розувастатина.

↑ – повышение, ↔ – без изменений, ↓ – снижение

**Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.

 

Особые указания

Влияние на скелетную мускулатуру

Побочные явления со стороны скелетной мускулатуры (например, миалгия, миопатия (включая миозит), и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах,  особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

При применении препарата эзетимиба сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза. В очень редких случаях рабдомиолиз наблюдался  как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. При подозрении  на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенного уровня креатинфосфокиназы), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным уровнем рабдомиолиза. В начале лечения всем пациентам следует сказать о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости.

Влияние на функцию почек

У некоторых пациентов, принимавших розувастатин (особенно в дозе 40 мг), при экспресс-тестировании наблюдалась протеинурия преимущественно канальцевой природы. Протеинурия носила преходящий или интермиттирующий характер. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Влияние на функцию печени

До начала терапии и через 3 месяца после начала терапии рекомендуется выполнять оценку функциональных печеночных проб. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием розувастатина необходимо прекратить или снизить его дозу.

В постмаркетинговом периоде серьезные нежелательные явления со стороны печени (в основном, повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови) чаще наблюдались у пациентов, которые получали препарат в дозе 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

При совместном приеме эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз (≥3 верхних границ нормы [ВГН]).

Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение Розулип Плюс у них не рекомендуется.

Определение концентрации креатинфосфокиназы

Определение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови не следует проводить после интенсивной физической нагрузки или при наличии других возможных причин увеличения концентрации креатинфосфокиназы, поскольку это может затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень креатинфосфокиназы значительно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5 – 7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень креатинфосфокиназы (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

Фузидиевая кислота

Розулип Плюс нельзя применять совместно с фузидиевой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидиевой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидиевую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.

Через 7 дней после введения последней дозы фузидиевой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидиевой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидиевой кислоты и препарата Розулип Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента. 

До начала терапии

Как и другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, розувастатин необходимо с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии (рабдомиолиза): почечная недостаточность;       гипотиреоз; наследственная патология мышечной системы у пациента или его ближайших родственников; миопатия, связанная с приемом другого ингибитора HMG-CoA -редуктазы или фибрата в анамнезе; злоупотребление алкоголем; возраст старше 70 лет; ситуации, при которых может наблюдаться увеличение концентрации розувастатина в плазме крови; сопутствующее использование фибратов.

При назначении препарата таким пациентам необходимо тщательно взвешивать потенциальный риск терапии и возможную пользу. Кроме того, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении уровней КФК (> 5 ВГН).

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Терапия должна быть прекращена, если уровень креатинфосфокиназы значительно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если уровень креатинфосфокиназы в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Рутинный контроль креатинфосфокиназы при отсутствии симптомов не целесообразен.

Имеются очень редкие сообщения о развитии некротизирующей миопатии иммунологического происхождения, с характерными клиническими проявлениями в форме длительной слабости проксимальных мышц и повышения уровня креатинкиназы сыворотки на фоне или после прекращения лечения статинами (в том числе и розувастатином). В таких случаях может возникнуть необходимость в дальнейшем обследовании нервно-мышечной функции, проведении серологических тестов и назначении иммуносупрессивной терапии.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и других гиполипидемических средств. Сообщалось об увеличении случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших  другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил; циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы  протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами HMG-CoA -редуктазы. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении Розулипа Плюс и фибратов или ниацина.

Не рекомендуется одновременное назначение Розулип Плюс и гемфиброзила.

Комбинация розувастатина и фузидиевой кислоты не рекомендуется: при применении такой комбинации сообщалось о случаях рабдомиолиза, в том числе с летальным исходом.

Розулип Плюс не следует использовать для лечения пациентов с острыми, серьезными нарушениями, свидетельствующими о развитии миопатии или предрасполагающими факторами к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, неконтролируемые судороги).

Этническая принадлежность

Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие лекарственного средства у пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз

При комбинации розувастатина с различными ингибиторами протеолитических ферментов и ритонавиром наблюдалось повышение системной экспозиции розувастатина. У больных ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, следует взвешивать пользу от понижения уровня липидов при назначении препарата Розулип Плюс и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови в начале лечения и при дальнейшей подборке доз препарата у этих пациентов. Комбинация с некоторыми ингибиторами протеаз не рекомендуется, за исключением случаев, когда проводится коррекция доз препарата Розулип Плюс.

Интерстициальное заболевание легких

Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировались у пациентов, получавших некоторые препараты из группы статинов. Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статинами. Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если имеются подозрения на развитие у пациента  интерстициального заболевания легких, терапию статинами нужно прекратить.

Сахарный диабет

На основании имеющихся данных, статины как класс повышают уровень сахара в крови, а также могут вызвать гипергликемию, требующую антидиабетического лечения, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета. Однако в таких случаях отмена статинов необоснована, так как польза, связанная с понижением риска развития сосудистых заболеваний, превышает риск развития гипергликемии. Пациентам, относящимся к группе риска (концентрация глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония), следует проводить клиническое и биохимическое мониторирование в соответствии с имеющимися национальными рекомендациями.

Фибраты

Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип Плюс и фенофибрат, есть подозрение на развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию.

Антикоагулянты

Если Розулип Плюс  добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянта или флуиндиона, необходим соответствующий мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Особенности  влияния лекарственного средства  на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Розулип Плюс не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. Данные о влиянии  розувастатина и/или эзетимиба на данную способность отсутствуют. Однако во время управления транспортного средства или потенциально опасных механизмов следует учитывать риск головокружения, которое может развиться во время лечения.

 

Передозировка

Симптомы: данные о передозировке розувастатина отсутствуют. Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба, они обычно не были ассоциированы с развитием неблагоприятных явлений. Сообщенные неблагоприятные явления не были серьезными.

Лечение: Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует. В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение, кроме того, следует контролировать функцию печени и уровень КФК в сыворотке крови. Эффективность гемодиализа маловероятна.

 

 

Форма выпуска и упаковка

По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из комбинированной пленки «соld» (ОПА/ фольга алюминиевая / ПВХ) / фольги алюминиевой.

По 3 (30 капсул) контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

 

Срок хранения

3  года

Не применять по истечении срока годности.

 Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

 Условия отпуска из аптек

По рецепту

 Производитель

ЗАО  «Фармацевтический завод ЭГИС»

1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38  Венгрия

Телефон: (36-1) 803-5555,   факс: (36-1) 803-5529

 Держатель регистрационного удостоверения

ЗАО  «Фармацевтический Завод эгис», Венгрия

 Наименование, адрес и контактные данные (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство в РК   ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г 

тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41, 

e-mail: egis@egis.kz

 

Дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық

   РОЗУЛИП® ПЛЮС

 Саудалық атауы

Розулип® Плюс

 Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

 Дәрілік түрі

Капсулалар 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг

Құрамы

Бір 10 мг/10 мг капсуланың құрамында

белсенді заттар:  10 мг розувастатин (10,68 мг мырыш розувастатиніне           

                              баламалы),

                                10 мг эзетимиб, 
Бір 20 мг/10 мг капсуланың құрамында

белсенді заттар:  20 мг розувастатин (21,36 мг мырыш розувастатиніне           

                                баламалы),

                                10мгэзетимиб, 
қосымша заттар: кремнийлі микрокристалды целлюлоза (микрокристалды целлюлоза, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы), сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, повидон, натрий кроскармеллозасы, микрокристалды целлюлоза, маннитол, натрий лаурилсульфаты, орын басу дәрежесі төмен гидроксипропилцеллюза, 
Қатты желатинді капсуланың құрамы (CONI–SNAP 0): 
темірдің сары тотығы (Е172), титанның қостотығы (Е171), желатин (10 мг/ 10 мг доза үшін) темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), титанның қостотығы (Е171), желатин (20 мг/ 10 мг доза үшін)

 Сипаттамасы

10 мг/10 мг капсулалар (розувастатин/эзетимиб): қатты желатинді капсулалар CONI-SNAP 0, таңбаланусыз, өздігінен жабылатын, сары түсті корпусы мен сары түсті қақпағымен, құрамында екі таблетка бар

Капсуланың құрамында:

10 мг розувастатин таблеткалары: ақ немесе ақ дерлік түсті таблетканың бір жағында Е әрпі және 596 нөмірі бедерленіп ойылып жазылған, иіссіз немесе иіссіз дерлік, сопақша таблеткалар.

Эзетимиб таблеткалары: ақ немесе ақ дерлік түсті, таблетканың бір жағында Е әрпі және екінші жағында 612 нөмірі бедерленіп ойылып жазылған, иіссіз немесе иіссіз дерлік, дөңгелек жайпақ таблеткалар (10 мг/10 мг доза үшін).

20 мг/10 мг капсулалар (розувастатин/эзетимиб): қатты желатинді капсулалар CONI-SNAP 0, таңбаланусыз, өздігіне жабылатын, сары түсті корпусы мен карамель түсті қақпағымен, құрамында екі таблетка бар

Капсуланың құрамында:

20 мг розувастатин таблеткалары: ақ немесе ақ дерлік түсті таблетканың бір жағында Е әрпі және 597 нөмірі бедерленіп ойылып жазылған, иіссіз немесе иіссіз дерлік, сопақша таблеткалар.

Эзетимиб таблеткалары: ақ немесе ақ дерлік түсті, таблетканың бір жағында Е әрпі және екінші жағында 612 нөмірі бедерленіп ойылып жазылған, иіссіз немесе иіссіз дерлік, дөңгелек жайпақ таблеткалар (20 мг/10 мг доза үшін).

 Фармакотерапиялық тобы

Жүрек-қантамыр жүйесі. Липид-модификациялайтын  препараттар. Липид-модификациялайтын препараттар, біріктірілімдері. Басқа гиполипидемиялық дәрілермен біріктірілген ГМГ Коа-редуктаза тежегіштері. Розувастатин және эзетимиб.

АТХ коды C10BA06

 Фармакологиялық қасиеттері 

Фармакокинетикасы 

Розувастатин

Қан плазмасында розувастатиннің ең жоғары концентрациясына ішке қабылдағаннан кейін шамамен 5 сағаттан соң жетеді. Абсолютті биожетімділігі шамамен 20% құрайды. Розувастатиннің басым бөлігі бауырмен сіңіріледі, мұнда холестериннің негізгі синтезі және ТТЛП-Хс шығарылуы жүреді. Розувастатиннің таралу көлемі шамамен 134 л құрайды. Розувастатиннің 90%-ға жуығы плазма ақуыздарымен, басым бөлігі альбуминмен байланысады. Розувастатин болмашы дәрежеде метаболизмге ұшырайды (10%-ға жуығы). Розувастатин Р450 цитохромы жүйесінің изоферменттері үшін профильді емес субстрат болып табылады. CYP2C9 розувастатиннің метаболизміне қатысатын негізгі ферменті болып табылады. CYP2С19, CYP3А4 және CYP2D6 ферменттері метаболизмге аз дәрежеде қамтылған.

Розувастатиннің негізгі туындылары N-десметил розувастатин және лактонды метаболиттер болып табылады. Розувастатинмен салыстырғанда, N-десметилді метаболит белсенділігі шамамен 50%-ға төмен, лактонды туындылар фармакологиялық белсенді емес. Розувастатин айналымдағы 90%-дан асатын HMG-CoA-редуктазаның белсендiлiгiн басуды қамтамасыз етедi. Розувастатиндозасының 90%-ға жуығы ішек арқылы (сіңген және сіңірілмеген розувастатинді қоса) өзгермеген түрде шығарылады. Дозаның қалған бөлігі бүйрекпен шығарылады. Препарат дозасының 5%-ға жуығы бүйрекпен өзгермеген түрде шығарылады. Қан плазмасынан препараттың жартылай шығарылу кезеңі шамамен 19 сағатты құрайды.

Жартылай шығарылу кезеңі препараттың дозасын ұлғайту кезінде өзгермейді. Орташа геометриялық плазмалық клиренсі шамамен сағатына 50 литр құрайды (ауытқу коэффициенті 21.7%). HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегіштеріне ұқсас розувастатиннің бауырды тұрақтату үдерісінде Розувастатиннің бауырдан шығарылуында маңызды роль атқаратын С (OATP-C)типті органикалық аниондарының жарғақшалық ақуыз-тасымалдағышы қатысады. Розувастатиннің жүйелік биожетімділігі дозаға пропорциональді ұлғаяды. Препаратты тәулігіне бірнеше рет қолданған кезде фармакокинетикалық параметрлері өзгермейді.

Пациенттердің айрықша топтары

Жасы және жынысы: Розувастатиннің фармакокинетикалық қасиеттеріне жасының және жынысының клиникалық елеулі әсері байқалмады. Отбасылық гетерозиготты гиперхолестеринемиямен балаларға және жасөспірімдерге қолданған кезде розувастатиннің жүйелі әсері дислипидемиясы бар ересек пациенттердің  фармакокинетикасына ұқсас болған.

Этникалық қатыстылығы:

Фармакокинетикалық зерттеулердің нәтижелері еуропалық нәсілді тұлғалармен салыстырғанда, азиялық нәсілді тұлғаларда (жапон, қытай, филиппин, вьетнам және корей) «концентрация-уақыт» (area under the curve, AUC) қисығында орташа ауданы және қан плазмасында препараттың ең жоғары концентрациясы (Cmax) шамамен 2 есе жоғары екендігін мәлімдейді. Үнділіктерде бұл көрсеткіштер еуропалық нәсілді тұлғаларға қарағанда, шамамен 1,3 есе жоғары. Популяциялық фармакокинетиканы талдау еуропалық және негроидты нәсілдердің арасында розувастатиннің фармакокинетикалық параметрлерінде клиникалық елеулі ерекшеліктерді анықтамаған.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер. Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуы қан плазмасында розувастатиннің немесе N-десметил-метаболиттің концентрациясына әсер етпеген. Бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі бұзылуымен пациенттерде (креатинин клиренсі <30 мл/мин) розувастатиннің және N-десметил-метаболиттің концентрациясы дені сау адамдарға қарағанда, тиісінше 3 және 9 есе жоғары болған. Гемодиализ сеансын қабылдайтын пациенттерде розувастатиннің плазмалық концентрациясы тепе-теңдік жағдайында дені сау адамдарға қарағанда 50%-ға жоғары болған.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер: Әртүрлі дәрежедегі ауырлықтағы бауыр жеткіліксіздігімен пациенттерде Чайлд-Пью шкаласы бойынша 7 балдан кем мәнмен тұлғаларда розувастатиннің әсерінің жоғарылауы туралы деректер болған жоқ. Чайлд-Пью шкаласы бойынша  9 баллдан жоғары  мәнімен тұлғаларда розувастатинді қолдану тәжірибесі  жоқ.
Генетикалық полиморфизм. OATP1B1 және BCRP тасымалдаушы ақуыздар ГМГ-КоА-редуктазаның оның ішінде розувастатиннің де тежегіштерін шығаруға қатысады.

SLCO1B1 (OATP1B1) және/немесе ABCG2 (BCRP) генетикалық полиморфизмімен пациенттерде розувастатин экспозициясының жоғарылау қаупі бар. SLCO1B1  c.521CC және ABCG2  c.421AA жекелей полиморфизмі үшін  розувастатиннің экспозициясының (AUC) SLCO1B1 c.521TT және ABCG2 c.421CC  генотиптерімен салыстырғанда сәйкесінше 1.7 есе және  2.4 есе жоғарылауы сипатты.

Эзетимиб

Эзетимиб ішке қабылдағаннан кейін жылдам сіңеді және айтарлықтай дәрежеде фармакологиялық белсенді фенолды глюкуронид — эзетимиб глюкуронидін түзумен конъюгацияланады. Эзетимибтің плазмадағы ең жоғары концентрациясының (Cmax) орташа мәні эзетимиб глюкурониді және эзетимиб үшін сәйкесінше қабылдағаннан кейін 1–2 және 4–12 сағаттан соң байқалады. Эзетимибтің абсолютті биожетімділігін анықтау мүмкін емес, өйткені ол іс жүзінде инъекция үшін жарамды сулы ортада ерімейді.

Бір мезгілде ас қабылдау (майлардың жоғары және төмен құрамымен) ішке қабылдағаннан кейін эзетимибтің биожетімділігіне әсер етпейді. Эзетимибті ас қабылдауға тәуелсіз қабылдауға болады. Эзетимиб пен оның  глюкуронидінің плазма ақуызымен байланысуы сәйкесінше 99.7% және 88–92% құрайды. Эзетимибтің метаболизмі глюкурондану арқылы  (II фаза реакциясы) және кейіннен өтпен бірге шығарылумен негізінен аш ішекте жүреді.

Барлық зерттелген түрлерінде эзетимибтің ең төмен айқындықпен тотығу метаболизмі байқалды (I фаза реакциясы).

Эзетимиб пен эзетимиб-глюкуронид препараттың негізгі туындылары,  препараттың қан плазмасындағы жалпы құрамының сәйкесінше 10-20% және 80-90% құрайды. Эзетимиб пен эзетимиб-глюкуронид қан плазмасынан ішек-бауыр рециркуляциясы жолымен баяу шығарылады. Эзетимиб пен эзетимиб-глюкуронидтің жартылай ыдырау уақыты 22 сағатқа жуықты құрайды.

Пациенттердің ерекше тобы

Пациенттердің жасы және жынысы

65 жастан асқан пациенттерде қан плазмасындағы эзетимибтің жалпы концентрациясы 18-45 жастағы пациенттерге қарағанда шамамен 2 есе жоғары. ТТЛП-Хс және қауіпсіздік бейінінің төмендеу деңгейі эзетимиб қабылдайтын егде және жасырақ пациенттерде шамамен бірдей. Сондықтан егде жастағы пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді.

Жынысы

Эзетимибтің жалпы концентрациясы ерлерге қарағанда әйелдерде шамамен 20% жоғары. ТТЛП-Хс және қауіпсіздік бейінінің төмендеу деңгейі эзетимиб қабылдайтын ерлер мен әйелдерде шамамен бірдей. Сондықтан жынысы дозаны түзету үшін себеп болып табылмайды.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр (КК ≤30 мл/мин) пациенттерде 10 мг эзетимибті ішке бір рет қабылдағаннан кейін  AUC орташа мәні  дені сау адамдармен салыстырғанда 1.5 есе артты. Бұл нәтиженің клиникалық мәні бар деп саналмайды. Бүйрек функциясы әлсіреген пациенттер үшін дозаны түзету талап етілмейді.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

10 мг эзетимибті бір рет қабылдағаннан кейін AUC орташа мәні эзетимибтің барлық түрі үшін дені сау адамдармен салыстырғанда аздап байқалатын (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 5–6 балл) бауыр жеткіліксіздігімен пациенттерде шамамен 1,7 есе жоғары болды. Орташа дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 7–9 балл) бар пациенттерде эзетимибтің барлық түрі үшін орташа AUC дені сау адамдармен салыстырғанда шамамен 4 есе жоғары болды. Бауыр функциясының аздаған жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді.

Бауыр функциясының орташа немесе айтарлықтай ауырлықтағы  жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша >9 балл) бар пациенттерде эзетимибтің әсерінің жоғарылауының белгісіз әсерлері себебінен эзетимибті осындай  пациенттерде қолдану ұсынылмайды.

Фармакодинамикасы

Розувастатин

Розувастатин – селективті, 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А мевалонатқа өзгеруді катализдейтін HMG-CoA-редуктазасы – негізгі ферментінің бәсекелес тежегіші, холестериннің ізашары. Розувастатин әсерінің негізгі нысанасы бауыр болып табылады, мұнда холестериннің (ХС) синтезі және тығыздығы төмен липопротеиндердің (ТТЛП) катаболизмі жүзеге асырылады.

Розувастатин бауыр жасушаларының беткейіндегі ТТЛП бауыр рецепторларының санын ұлғайтады, оның есебінен ТТЛП қармауы және катаболизмі күшейеді және бауырда тығыздығы өте төмен липопротеидтердiң (ТӨТЛП) синтезі басылады. Нәтижесінде ТӨТЛП және ТТЛП жалпы саны төмендейді.       

Розувастатин ТТЛП холестеринінің (ТТЛП-Хс), жалпы холестериннің және триглицеридтердің (ТГ), жоғары құрамын төмендетеді, тығыздығы жоғары липопротеидтер холестеринінің (ТЖЛП-Хс) деңгейін жоғарылатады, сондай-ақ аполипопротеин В (АпоВ), ТЖЛП  емес холестерині (ТЖЛП емес-Хс), ТӨТЛП холестерині (ТӨТЛП-Хс), ТӨТЛП триглицеридтері (ТӨТЛП-ТГ) құрамын төмендетеді және А-I аполипопротеині (АпоА-I) құрамын ұлғайтады, ТТЛП-Хс/ТЖЛП-Хс арақатынасын төмендетеді, жалпы холестерин/ТЖЛП-Хс, ТЖЛП емес -Хс /ТЖЛП-Хс және АпоВ/АпоА-I төмендетеді.

Терапиялық әсері препаратпен емдей бастағаннан кейiн бiр апта iшiнде айқындалады, 2 апта емдегеннен кейiн барынша мүмкiн болатын әсердің 90%-на жетедi. Ең жоғары терапиялық әсерге әдетте 4-аптаға таман жетедi және жүйелi қабылдау кезінде сақталып тұрады.

Эзетимиб

Эзетимиб – гиполипидемиялық қосылыстың жаңа класының өкілі болып табылады, ол холестериннің және онымен байланысқан фитостеролдардың ішектегі сіңуін іріктеп басады. Әсер ету механизмі гиполипидемиялық дәрілердің басқа тобынан  (мысалы, статиндер, өт қышқылдарының секвестранттары, фибраттар мен фитостанолдар) ерекшеленеді. Эзетимибтің молекулярлық нысанасы холестериннің жасушаішілік тасымалдануына қатысатын Ниманна-Пик типті С1 ақуызға ұқсас (NPC1L1- Niemann-PickC1-Like 1), ақуыз болып табылады. Эзетимиб аш ішектің эпителийінің шөткелік шетінде орналасқан және сол жерде холестериннің сіңуін бәсеңдетеді, ол өз кезегінде холестериннің ішектен бауырға түсуін төмендетеді. Статиндер холестериннің бауырдағы синтезін азайтады. Эзетимиб пен статиндер 2 әртүрлі механизмдері есебінен  холестерин деңгейінің қосымша төмендеуімен қамтамасыз етеді.  

Гиперхолестеринемиямен пациенттерде эзетимиб холестериннің ішектегі сіңуін бәсеңдетеді. Эзетимиб [14C] – холестериннің сіңуін триглицеридтердің май қышқылдарының, өт қышқылдарының, прогестерон, этинилэстрадиол, немесе майда еритін A және D витаминдерінің сіңуіне әсер етпей бәсеңдетеді.

Жүрек-қантамыры аурулары және өлім жағдайлары мен жалпы  ХС және ЖТЛП — ХС жалпы деңгейімен тікелей корреляцияланады және ЖТЛП-ХС деңгейімен кері корреляцияланады. Эзетимиб жүрек-қантамыр аурулары жағымды әсер етеді.

Розувастатин мен эзетимибті бір мезгілде қолдану

Клиникалық тиімділігі

Эзетимибті розувастатиннің тұрақты 5 мг немесе 10 мг дозасымен емдеуге қосқанда ТТЛП деңгейі төмендеді. Бұл төмендеу монотерапиядағы розувастатиннің  10 мг-нан 20 мг-ға дейінгі дозасын арттырғанға қарағанда анағұрлым айқын болды. Эзетимиб розувастатинмен (5 мг немесе 10 мг дозада) біріктірілгенде ТТЛП деңгейі тек розувастатинді тиісінше 10 мг немесе 20 мг дозада қабылдаумен салыстырғанда анағұрлым елеулі төмендетті.

Жүректің ишемиялық ауруында жоғары жүрек-қантамыр қаупі бар пациенттерде розувастатинді 40 мг (монотерапия ретінде немесе 10 мг дозада эзетимибпен біріктірілімде) дозада қолдану кезінде ТТЛП холестериннің мақсатты деңгейлеріне жету тек бір розувастатинді қабылдаумен салыстырғанда розувастатин мен эзетимибті қабылдаған пациенттерде нақты анағұрлым жиі болды.

 Қолданылуы

Ересектерде алғашқы гиперхолестеринемияны емдеуде (диетаға қосымша ретінде):

—  розувастатинмен монотерапияда ауру жеткілікті бақыланбағанда; немесе

— екі жеке дәріні бекітілген біріктірілімдегі дозаларда бір мезгілде қолданғанда ауру жеткілікті бақыланатын пациенттерде орын басушы ем ретінде.

 Қолдану тәсілі және дозалары

Препаратты дәрiгердiң қатаң тағайындауы бойынша қолданады!

Розулип Плюс препаратын ас қабылдауға қарамастан, күніне бір мезгілде қабылдауға болады. Капсуланы бүтіндей жұтып, сумен ішу керек. Пациенттің Розулип Плюс препаратымен емдеу басталғанға дейiн және курсы бойы холестериннiң төмен құрамымен стандартты емдәмді сақтауы керек. Емдеу мақсатына және емдеуге жауапқа қарай, препараттың дозасын липидтердің мақсатты деңгейі негізінде жекелей іріктеу керек.

Біріктірілген емді тек розувастатиннің немесе препараттың екі компонентінің қажетті дозасын анықтағаннан кейін бастау керек. Дозалануы сонымен қатар жағымсыз реакциялар қаупін ескеруі керек. Дозаны түзетуді  емнің 4 аптасынан кейін  жүргізуге болады.

Ұсынылған тәуліктік доза ас қабылдауға байланыссыз қабылданатын бір капсуланы құрайды. Розулип Плюс препаратын гиполипидемиялық емнің бірінші желі емі ретінде қолдануға болмайды.

10 мг/10 мг және 20 мг/10 мг Розулип Плюс капсулалары розувастатиннің 40 мг тең дозасы талап етілетін пациенттерді емдеу үшін жарамайды.

Розулип Плюс препаратын өт қышқылы секвестрантын қабылдағанға дейін ≥2 сағат бұрын немесе қабылдағаннан кейін ≥4 сағаттан соң қабылдау керек.

Бала жасындағы пациенттер

18 жасқа толмаған тұлғаларда Розулип Плюс препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Егде жастағы пациенттер

70 жастан асқан пациенттерде розувастатиннің ұсынылған бастапқы дозасы 5 мг. Препараттардың аталған біріктірілімін бірінші желі емі ретінде қабылдауға болмайды. Біріктірілген емді тек розувастатиннің немесе екі  компоненттің сәйкес дозасын таңдағаннан кейін бастау керек.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек функциясы жеңіл және орташа бұзылған пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясы орташа бұзылған пациенттерде (креатинин клиренсі <60 мл/мин) розувастатинді қабылдауды 5 мг дозадан бастау ұсынылады. Дозалардың бекітілген біріктірілімін бірінші желі емі ретінде қолдануға болмайды. Біріктірілген емді розувастатин немесе екі компоненттің сәйкес келетін дозасын таңдағаннан кейін бастау керек.

Бүйрек функциясы ауыр бұзылған пациенттерде розувастатиннің кез келген дозасын қабылдауға болмайды.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр функциясы жеңіл бұзылған пациенттерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 5–6 балл) дозаны түзету талап етілмейді. Бауыр функциясы орташа дәрежедегі бұзылған (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 7–9 балл) немесе бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью шкаласы бойынша >9 балл) пациенттерде Розулип Плюс препаратын қолдануға болмайды. Розулип Плюс препаратын жедел бауыр аурулары бар пациенттерге қолдануға болмайды.

Этникалық қатыстылығы

Азиялық нәсілді пациенттерде розувастатиннің жүйелі әсерінің жоғарылауы байқалды. Азиялық нәсілді пациенттерде розувастатиннің ұсынылған бастапқы дозасы — 5 мг. Дозалардың бекітілген біріктірілімін бірінші желі емі ретінде қолдануға болмайды. Біріктірілген емді розувастатиннің немесе екі компоненттің сәйкес келетін дозасын таңдағаннан кейін бастау керек.

Генетикалық полиморфизм

Гендік полиморфизмнің кейбір типтері розувастатиннің жүйелі әсерін арттырады. Полиморфизмнің кейбір типтерінің бары анықталған пациенттерде Розулип Плюс препаратының төменірек тәуліктік дозасын қолдану ұсынылады.

Миопатияға бейім пациенттер

Миопатияға бейім пациенттерде розувастатиннің бекітілген бастапқы дозасы — 5 мг. Дозалардың бекітілген біріктірілімін бірінші желі емі ретінде қолдануға болмайды. Біріктірілген емді розувастатин немесе екі  компоненттің сәйкес келетін дозасын таңдағаннан кейін бастау керек.

Бір мезгілде басқа препараттармен емдеу

Розувастатин әртүрлі тасымалдаушы ақуыздардың  (OATP1B1 және BCRP) субстраты болып табылады. Розулип Плюс препаратын жоғарыда аталған тасымалдаушы ақуыздармен  (мысалы, циклоспорин, сондай-ақ кейбір протеаза тежегіштері, оның ішінде ритонавирдің атазановирмен, лопинавирмен және/немесе типранавирмен біріктірілімі) өзара әрекеттесуі нәтижесінде розувастатиннің плазмадағы концентрациясын жоғарылатуға қабілетті кейбір препараттармен бір мезгілде қолданғанда миопатияның даму қаупі (оның ішінде рабдомиолиздің де) жоғарылайды. Мүмкіндігінше балама препараттарды қабылдау, ал қажет болғанда уақытша Розулип Плюс препаратын қабылдауды тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Осындай дәрілік заттарды бірге қолдану қажет болған жағдайда,  біріктірілген еммен және Розувастатин препаратының дозасын өзгертумен байланысты пайда мен қаупін мұқият қарастыру  керек.

 Жағымсыз әсерлері

Розувастатинді қабылдағанда байқалатын жағымсыз реакциялар әдетте қайтымды және ауырлығы  орташа  болады.

Жиі (³1/100 – <1/10)

— қант диабеті

— бас ауыруы, бас айналуы

— жүрек айнуы, іштің ауыруы, метеоризм, іш қатуы, диарея

-миалгия

— астения, шаршағыштық

-АЛТ және/немесе АСТ деңгейінің жоғарылауы

Жиі емес (³1/1,000 – <1/100)

— тәбеттің төмендеуі

— парестезия

— құйылулар

— артериялық гипертензия

— жөтел

— ауыздың құрғауы, жүрек айнуы, диспепсия; гастроэзофагеальді рефлюксті ауру; гастрит

— терінің қышынуы, терінің бөртуі, есекжем

— артралгия, бұлшықет түйілуі, мойынның ауыруы, арқаның ауыруы, бұлшықет әлсіздігі, аяқтардың ауыруы

— кеуде қуысының ауыруы, ауыру, астения, шеткері ісіну

— АЛТ және/немесе АСТ деңгейлерінің жоғарылауы, қанның КФК жоғарылауы, γ-глутамилтрансфеесеның жоғарылауы, бауыр функциясының  биохимиялық көрсеткіштерінің ауытқуы2

Сирек (³1/10,000 – <1/1,000)

— тромбоцитопения

— жоғары сезімталдық реакциясы, оның ішінде Квинке ісінуі

— панкреатит, бауыр трансаминазаларының жоғарылауы

— миопатия және миозит, рабдомиолиз

Өте сирек (<1/10,000)

— полинейропатия, жадыны жоғалту

— сарғаю, гепатит

— артралгия

— гематурия

— гинекомастия

Белгісіз (бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес).

— тромбоцитопения

— жоғары сезімталдық  (оның ішінде тері бөртпесі, есекжем, анафилаксия, Квинке ісінуі)

— депрессия

— шеткері  нейропатия, ұйқының бұзылуы (оның ішінде ұйқысыздық және түнгі қорқынышты түстер)

— бас айналуы, парестезия

жөтел, ентігу

диарея, панкреатит, іш қатуы

— гепатит, холелитиаз, холецистит

— Стивенс-Джонсон синдромы

— көп формалы эритема

— иммунитетпен байланысты некроздалатын миопатия, кейде олардың үзілуімен сіңірлердің зақымдануы

— артралгия, миалгия, миопатия, рабдомиолиз

— ісіну

— астения

Розувастатинді қабылдағанда қант диабеті жағдайының жиілігі қауіп факторының болуына немесе болмауына тәуелді (аш қарынға глюкоза деңгейі ≥ 5,6 ммоль/л, дене салмағының индексі >30 кг/м2,  триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, анамнезінде артериялық гипертензия).

ГМГ-КоА-редуктазаның басқа да тежегіштерін қолданғандай дәрілерге жағымсыз реакциялар жиілігі дозаға байланысты сипатқа ие.

Розувастатиннің бүйрекке әсері

Розувастатин қабылдаған пациенттерде экспресс-тәсілмен анықталатын, көптеген жағдайда пайда болу тегі бойынша өзекшелік болатын протеинурия байқалды. Несептегі ақуыздың өзгеруі оның толық болмауы немесе ++ дейін аздаған немесе одан жоғары мөлшері 10 мг немесе 20мг дозамен емделу кезінде 1% пациенттерде байқалды. Толық болмауынан аздап жоғарылауы немесе + дейін аздаған мөлшері 20 мг дозаны қабылдағанда байқалды. Көптеген жағдайларда үнемі емдеуде протеинурия азаяды немесе жоғалады. Протеинурия мен жедел немесе үдемелі бүйрек жеткіліксіздігі арасында өзара байланыс жоқ. Розувастатин қабылдаған кейбір пациенттерде, сирек жағдайларда гематурия анықталды.

Розувастатиннің қаңқа бұлшықеттеріне әсері

Қаңқа бұлшықеті тарапынан жағымсыз әсерлер, мысалы, миалгия, миопатия (миозитті қоса) және, сирек жағдайларда рабдомиолиз розувастатинді әртүрлі дозада, әсіресе жиі, 20 мг асатын дозаларда қабылдаған пациенттерде байқалды.

Препаратты қабылдайтын кейбір пациенттерде КФК концентрациясының дозаға байланысты жоғарылауы байқалды. Көп жағдайларда осы көрініс жеңіл, симптомсыз және қайтымды сипатқа ие.

КФК-ның қан сарысуындағы жоғары концентрациясында (ҚЖШ-мен салыстырғанда 5 еседен аса) розувастатинмен емді тоқтату керек.

Розувастатиннің бауырға әсері

HMG-CoA-редуктазаның басқа тежегіштерін қабылдаған жағдайдағыдай, розувастатин қабылдаған пациенттердің аздаған бөлігінде қан сарысуында трансаминазалар деңгейінің дозаға тәуелді жоғарылауы байқалды, олар көп жағдайларда жеңіл, симптомсыз және қайтымды сипатқа иеленді.

Кейбір статиндермен емдеу аясында келесі жағымсыз әсерлер тіркелген:  жыныс функциясының бұзылуы; негізінен статиндермен ұзақ уақыт емдеуде өкпенің интерстициальді ауруларының өте сирек жағдайлары тіркелген.

Рабдомиолиздің, бүйрек функциясының айқын бұзылуы және бауыр тарапынан елеулі бұзылулардың (негізінен трансаминаза концентрациясының жоғарылауымен көрсетілген) даму жиілігі препаратты 40 мг дозада қолданғанда жоғары.

Зертханалық көрсеткіштер

Сарысу трансаминазаларының жоғарылау эпизодтары (АЛТ және/немесе АСТ ≥ 3 ВГН) эзетимиб пен статинді біріктіріп қолданғанда әдетте симптомсыз болды, холестазбен астасқан емес және трансаминаза мәндері емді аяқтағаннан кейін немесе жалғасқан ем аясында бастапқы деңгейге оралды.

Эзетимибті монотерапия ретінде немесе статинмен біріктіріп қабылдау миопатия немесе рабдомиолиз жиілігінің жоғарылауымен астасқан.

Болжамды жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар

Препараттың болжамды жағымсыз реакциялары туралы деректер ұсыну дәрілік заттың пайда/қауіп арақатынасына үздіксіз мониторинг жүргізуге мүмкіндік беретін маңызды сәт болып табылады. Медицина қызметкерлеріне нұсқаулықтың соңында көрсетілген байланыс деректері бойынша, сондай-ақ ақпарат жинаудың ұлттық жүйесі арқылы кез келген болжамды жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсынғаны жөн.

 Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • белсенді заттарға (розувастатин, эзетимиб) немесе қосымша заттарына аса жоғары сезімталдық
  • қан сарысуындағы трансаминазалар концентрациясының тұрақты жоғарылауын және қан сарысуындағы трансаминазалар белсенділігінің кез келген жоғарылауын (қалыптың жоғары шегімен салыстырғанда 3 еседен аса) қоса белсенді фазадағы бауыр аурулары
  • жүктілік және лактация кезеңі
  • контрацепцияның тиімді әдісін пайдаланбайтын, репродуктивті жастағы әйелдерде

бүйрек функциясының ауыр бұзылуы (креатинин клиренсі <30 мл/мин)

  • миопатиялар
  • бір мезгілде циклоспорин қабылдау
  • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

 Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Қарсы көрсетілген біріктірілімдер

Циклоспорин. Розувастатинмен бір мезгілде қолдану кезінде розувастатиннің AUC көрсеткіштері дені сау тұлғаларға препаратпен монотерапия кезіндегіге қарағанда, шамамен 7 есе жоғары болған. Розувастатин мен циклоспоринді бiр мезгілде қолдану циклоспориннің плазмалық концентрациясына ықпал етпейдi.

Розулип Плюс пен циклоспоринді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Ұсынылмайтын біріктірілімдер

Протеаза тежегіштері. Өзара әрекеттесуінің дәл механизмі белгісіз болуына қарамастан протеолитикалық ферменттерді бір мезгілде қолдану  розувастатиннің биожетімділігінің айтарлықтай жоғарылауына әкелуі мүмкін. Розувастатинді 10 мг дозада және протеазалардың (300 мг атазанавир/100 мг ритонавир) екі тежегішінің біріктірілген препаратын бір мезгілде қолдану дені сау адамдарда розувастатин  AUC тепе-тең жағдайда шамамен 3 есе, ал Cmax – шамамен 7 есе жоғарылауымен сипатталды. Розувастатиннің протеазалардың кейбір тежегіштерімен біріктірілімі тек розувастатиннің дозасының мұқият ойластырылып өзгертілуінде соңғысының экспозициясының жоғарылауы мүмкіндігінен болады деп болжамданады. Дозалардың аталған біріктірілімін бірінші желі емі ретінде қолдануға болады. Біріктірілген емді  розувастатиннің немесе екі   компоненттің де сәйкес келетін дозасын таңдағаннан кейін бастау керек.

Тасымалдаушы ақуыздар тежегіштері. Розувастатин кейбір тасымалдаушы ақуыздардың, оның ішінде ОАТР1В1 және BCRP субстраты болып табылады. Розулип Плюс препаратын тасымалдаушы ақуыздардың тежегіштері болып табылатын препараттармен бір мезгілде қолдану, розувастатиннің  плазмадағы концентрациясын және миопатия даму қаупін жоғарылатуы мүмкін.

Гемфиброзил және қандағы липидтердің құрамын азайтатын басқа да препараттар. Гемфиброзил мен розувастатинді бір мезгілде қолдану розувастатиннің Cmax және AUC екі есе ұлғаюымен бірге жүрді.

Спецификалық өзара әрекеттесуі бойынша деректерді негізге алып, фенофибратпен фармакокинетикалық мәнді өзара әрекеттесуі күтiлмейдi,  фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі мүмкiн. Қандағы липидтердің құрамын азайтатын (тәулігіне 1 г немесе одан артық) дозалардағы гемфиброзил, фенофибрат, басқа фибраттар, сондай-ақ ниацин (никотин қышқылы) HMG-CoA-редуктазасының тежегіштерімен бір мезгілде қолдану кезінде миопатияның даму қаупі ұлғаяды, ол монотерапия ретінде пайдалану кезінде де миопатия туғыза алатынына байланысты болуы мүмкін.

Эзетимиб пен фенофибрат қабылдайтын пациенттерде өттас ауруының және өт қабы ауруының даму қаупі бар. Эзетимиб пен фенофибрат қабылдайтын пациенттерде холестаздың дамуына қауіп болғанда, өт қабын тексеру, сондай-ақ осы емді тоқтату керек. Фенофибрат пен гемфиброзилді бір мезгілде қолданғанда эзетимибтің қосынды концентрациясының (сәйкесінше шамамен 1,5 және 1,7 есе) жоғарылауы байқалды. Эзетимибты басқа фибраттармен бір мезгілде қолдану зерттелген жоқ.

Фибраттар холестериннің өтпен экскрециясын жоғарылатуы мүмкін ол өттас ауруына әкеледі. Эзетимибті емдік қабылдаудың өттас ауруының даму қаупімен астасуын жоққа шығаруға болмайды.

Фузид қышқылы. Розувастатин мен фузид қышқылының өзара әрекеттесуі туралы жеткілікті деректер жоқ. Розувастатин мен фузид қышқылын бір мезгілде қолданғанда тіркеуден кейінгі кезеңде бұлшықет тіндері тарапынан құбылыстар туралы хабарланды, оның ішінде  рабдомиолиздің дамуы туралы (фузид қышқылын басқа статиндермен қабылдаудағы секілді).

Сондықтан, розувастатин мен фузид қышқылын бір мезгілде қолдануға болмайды, ал егер осындай біріктірілімді қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, пациент жағдайын мұқият бақылау керек. Егер мүмкін болса, розувастатинмен емді тоқтату қажет.

Басқа да өзара әрекеттесулер

Антацидтер. Розувастатинмен құрамында алюминий және магний гидроксиді бар антацид суспензиясын бір мезгілде қолдану қан плазмасында розувастатин концентрациясының шамамен 50%-ға төмендеуімен бірге жүрген. Егер пациенттер Розулиптен кейін 2 сағаттан соң антацид қабылдаса, бұл әсер азайған. Бұл өзара әрекеттесудің клиникалық мәні анықталмаған.

Бір мезгілде антацидтерді қабылдау эзетимибтің сіңу жылдамдығын төмендетеді, бірақ оның биожетімділігіне әсер етпейді, сондықтан клиникалық мәні жоқ деп саналады. 

Эритромицин. Розувастатин мен эритромицинді бір мезгілде қолдану AUC0-tжәне розувастатиннің Cmaxтиісінше 20 және 30%-ға азаюымен сипатталған.

Осы өзара әрекеттесу эритромицинмен туындаған ішек моторикасының жоғарылауы нәтижесі болып табылады деп болжамданады.

P450 цитохром ферменттері. Розувастатин Р450 цитохром жүйесінің изоферменттерінің тежегіші немесе  индукторы болып табылмайды. Одан басқа, розувастатин – осы изоферменттер үшін  профильді субстрат емес. Розувастатин мен флуконазол (CYP2C9 және CYP3A4 тежегіштері) немесе кетоконазол (CYP2A6 және CYP3A4 тежегіштері) арасында клиникалық мәні бар өзара әрекеттесу байқалмайды. Розувастатин мен итраконазолды (CYP3A4 тежегіші) қатар қолдану розувастатиннің AUC 28%-ға жоғарылауымен жүрді. Осындай өзгерістердің клиникалық мәні бар деп саналмайды. Осылайша, Р450 цитохромы жүйесі изоферменттері арқылы препараттың метаболизмімен байланысты дәрілік өзара әрекеттесу болжамды. Эзетимиб дәрілік заттарды метаболиздейтін P450 цитохромы ферменттерін индукцияламайды. Эзетимиб пен Р450 цитохромы  1А2, 2D6, 2С8, 2C9 және 3А4 изоформаларымен немесе N-ацетилтрансфеесемен метаболизденетіні белгілі дәрілік заттар арасында клиникалық мәні бар  фармакокинетикалық  өзара әрекеттесу байқалған жоқ.

К дәрумені антагонистері. HMG-CoA-редуктазанаң басқа тежегіштерімен емдеген жағдайдағыдай бір мезгілде К дәруменінің антогонистерімен (гепарин немесе басқа антикоагулянттар кумарин туындылары) ем қабылдайтын пациенттерде розувастатинмен емді бастау немесе дозасын жоғарылату халықаралық қалыптастырылған қатынастың (ХҚҚ) жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін. Розувастатинді қабылдауды тоқтатқаннан кейін  немесе  оның  дозасын төмендеткеннен кейін  ХҚҚ төмендеуі мүмкін. Осындай жағдайларда ХҚҚ мониторингілеу ұсынылады. Бір мезгілде 10 мг дозадағы эзетимибпен тәулігіне бір рет емдеу варфарин мен протромбиндік уақыттың  биожетімділігіне әсер еткен жоқ. Әйтсе де, эзетимибті варфарин немесе флуиндион қабылдауға қосқанда пациенттерде халықаралық қалыптастырылған қатынастың жоғарылауы туралы хабарлар бар. 

Әйтсе де Розулип Плюс препаратын варфаринмен немесе басқа антикоагулянттармен бірге қабылдағанда халықаралық қалыптастырылған қатынас (ХҚҚ) көрсеткішін мониторингілеу керек.

Ішке қабылданатын контрацептивтер/гормон алмастыратын ем АЕ). Розулипті және ішке қабылданатын контрацептивтердi бiр мезгілде қолдану этинилэстрадиол және норгестрел AUC-ының ұлғаюымен бірге жүрді. Қан плазмасындағы бұл гормондар концентрациясының ұлғаюын ішке қабылданатын контрацептивтердiң дозаларын іріктеу кезінде ескеру қажет. ГАЕ аясындағы Розулипті қолдануды сипаттайтын фармакокинетикалық деректер болмай тұр, сондықтан жоғарыда сипатталғандарға ұқсас әсерлердің дамуын жоққа шығаруға болмайды.

Эзетимиб этинилэстрадиол мен левоноргестрелді қамтитын пероральді контрацептивтердің фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Холестирамин. Бір мезгілде холестирамин қабылдау қосынды эзетимиб үшін (эзетимиб + эзетимиб глюкурониді) фармакокинетикалық қисық астының ауданды (AUC) шамамен 55 %-ға азайтады. Эзетимибтің холестираминмен өзара әрекеттесуі  төмен тығыздықты липопротеидтер  холестеринінің  (ТТЛП-ХС) төмендеуін туындатуы мүмкін.

Статиндер. Эзетимибті аторвастатинмен, симвастатинмен, правастатинмен, ловастатинмен, флувастатинмен немесе  розувастатинмен бір мезгілде қолданғанда клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесу байқалған жоқ.

Дигоксин. Розувастатин пен дигоксиннің клиникалық елеулі өзара әсер мүмкіндігі аз.

Эзетимиб дапсон, декстрометорфан, дигоксин, пероральді контрацептивтер (этинилэстрадиол мен левоноргестрел) глипизид, толбутамид, мидазоламның  фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

 

Циметидинді эзетимибпен бір мезгілде қабылдау эзетимибтің биожетімділігіне әсер етпейді.

Розувастатиннің дозасын өзгертуді талап ететін өзара әрекеттесулер (1 кестені қара):

Олардың розувастатиннің экспозициясын жоғарылататыны белгілі препараттармен бір мезгілде Розувастатинді қолдану қажеттігінде, соңғысының дозасын өзгерту керек .

Егер AUC экспозициясының  2 немесе одан артық жоғарылауы күтілсе, онда розувастатинді 5 мг стартты дозада тағайындау керек. Розувастатиннің ең жоғары тәуліктік дозасын розувастатиннің мүмкіндігінше күтілген экспозициясы 40 мг розувастатинді өзара әрекеттесуді туындататын препараттарсыз (мысалы, розувастатин 20 мг дозада гемфиброзилмен – 1.9 есе артады; розувастатин 10 мг дозада  ритонавир/атазанавирмен біріктірілімде – 3.1 есе артады) қабылдағанда бақыланатын мәндерден  аспайтындай модификациялау керек.

1 кесте. Бір мезгілде қолданылатын препараттардың жарияланған клиникалық зерттеулер негізінде розувастатиннің экспозициясына әсері (AUC-қа әсерінің төмендеу ретімен)

 

Розувастатинмен өзара әрекеттесетін  дәрілік заттың дозалау режимі

Розувастатиннің  дозалау режимі

Розувастатин—                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           нің AUC мәнінің өзгеруі*

Циклоспорин тәулігіне 2 рет 75–200 мг, 6 ай

10 мг тәулігіне  1 рет, 10 күн

7.1-есе ↑

Регорафениб 160 мг тәулігіне 1 рет, 14 тәулік

5 мг, бір рет

3,8 есе ↑

Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг тәулігіне 1 рет, 8 тәулік

10 мг, бір рет

3,1 есе ↑

Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг тәулігіне 2 рет, 17 тәулік

20 мг тәулігіне 1 рет, 7 тәулік

2,1 есе ↑

Симепревир 150 мг тәулігіне 1 рет, 7 тәулік

10 мг, бір рет

2,8 есе ↑

Элбасвир 50 мг +гразопревир 200 мг тәулігіне 1 рет

10 мг бір рет

2,26 есе ↑**

Гразопревир 200 мг тәулігіне 1 рет

10 мг бір рет

1,59 есе ↑**

Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг

тәулігіне 1 рет, 7 тәулік

5 мг тәулігіне 1 рет,

7 тәулік

2,2 есе ↑

Велпатасвир 100 мг тәулігіне 1 рет

10 мг бір рет

2,7 есе ↑

Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг тәулігіне 1 рет /дасабувир 400 мг тәулігіне 2 рет, 14 күн

5 мг бір рет

2,6 есе ↑

Клопидогрел 300 мг бір рет және75 мг 24 сағаттан соң

20 мг, бір рет

2 есе ↑

Гемфиброзил 600 мг тәулігіне 2 рет, 7 тәулік

80 мг, бір рет

1,9 есе ↑

Элтромбопаг 75 мг тәулігіне 1 рет, 10 тәулік

10 мг, бір рет

1,6 есе ↑

Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг тәулігіне 2 рет, 7 тәулік

10 мг тәулігіне 1 рет, 7 тәулік

1,5 есе ↑

Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг тәулігіне 2 рет, 11 тәулік

10 мг, бір рет

1,4 есе ↑

Дронедарон 400 мг тәулігіне 2 рет

Деректер жоқ

1,4 есе ↑

Итраконазол 200 мг тәулігіне 1 рет, 5 тәулік

10 мг, бір рет

1,4 есе ↑**

Фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг тәулігіне 2 рет, 8 тәулік

10 мг, бір рет

Алеглитазавир 0,3 мг, 7 тәулік

40 мг, 7 тәулік

Силимарин 140 мг тәулігіне 3 рет, 5 тәулік

10 мг, бір рет

Фенофибрат 67 мг тәулігіне 3 рет, 7 тәулік

10 мг, 7 тәулік

Рифампин 450 мг тәулігіне 1 рет, 7 тәулік

20 мг, бір рет

Кетоконазол 200 мг тәулігіне 2 рет, 7 тәулік

80 мг, бір рет

Флуконазол 200 мг тәулігіне 1 рет, 11 тәулік

80 мг, бір рет

Эритромицин 500 мг тәулігіне 4 рет, 7 тәулік

80 мг, бір рет

28% ↓

Баикалин 50 мг тәулігіне 3 рет, 14 тәулік

20 мг, бір рет

47% ↓

*Х-еселік өзгерістер секілді берілген деректер тек қана розувастатиннің бір өзін  қолданғанда және препараттар  біріктірілімін қабылдағандағы AUC арақатынасы болып табылады.

% секілді берілген деректер — тек қана розувастатиннің бір өзін  қолданғандағыға қатысты  %- айырмашылығын көрсетеді.

↑ — жоғарылауы, ↔ — өзгерістер жоқ, ↓ — төмендеуі

**Өзара әрекеттесудің кейбір зерттеулерін розувастатиннің басқа дозаларымен жүргізді, кестеде AUC маңыздылығы жоғары өзгерістері берілген.

 Айрықша нұсқаулар

Қаңқа бұлшық еттеріне әсері

Қаңқа бұлшықеттері тарапынан жағымсыз құбылыстары (мысалы, миалгия, миопатия, (мозиттi қоса) және сирек жағдайларда рабдомиолиз Розувастатинді кез келген дозаларда, әсiресе жиi 20 мг-ден асатын дозаларда қабылдаған пациенттерде байқалған.

Эзетимиб препаратын қолданғанда миопатия және рабдомиолиз жағдайлары туралы хабарланды. Өте сирек жағдайларда эзетимибпен монотерапияда, сондай-ақ  эзетимибты рабдомиолиздың жоғары қаупімен астасқан басқа дәрілік заттарға қосқанда  рабдомиолиз байқалды. Миопатияға (бұлшықеттер тарапынан симптомдар немесе креатинфосфокиназаның жоғары деңгейі негізінде) күдіктенгенде эзетимибті қабылдауды, барлық статиндерді және рабдомиолиздің жоғары деңгейімен байланысы анықталған қандай да болмасын дәрілік заттарды дереу тоқтату керек. Емнің басында барлық пациенттерге бұлшықеттердегі себепсіз ауыруының барлық көріністері, бұлшықет аурушаңдығы немесе әлсіздігі туралы  уақытылы хабарлау керектігі туралы ескерту керек.

Бүйрек функциясына әсері

Розувастатин қабылдаған (әсіресе 40 мг дозада) кейбір пациенттерде  экспресс-тестілеуде негізінен өзекшелік табиғатымен протеинурия байқалды. Протеинурия қайтымды немесе интермиттирлейтін сипат иеленген. Көптеген жағдайларда протеинурия емдеу барысында азаяды немесе жоғалады және бүйректің жедел ауруының пайда болуын және осыған дейінгі болған ауруларының өршуін білдірмейді.

Бауыр функциясына әсері

Емді бастағанға дейін және емді бастағаннан кейін 3 айдан соң  бауырдың функционалдық сынамасына бақылау жүргізу ұсынылады. Егер қан сарысуындағы трансаминазалар қалыптың жоғары шегінен 3 еседен аса жоғары болса розувастатинді қабылдауды тоқтату немесе оның дозасын төмендету қажет.

Постмаркетингтік кезеңде бауыр тарапынан елеулі жағымсыз құбылыстар (негізінен, қан сарысуында трансаминазалар деңгейінің жоғары деңгейімен)  препаратты 40 мг дозада қабылдаған пациенттерде жиі байқалды. Екіншілік гиперхолестеринемиямен пациенттерде  гипотиреоз немесе нефроздық синдром салдарынан негізгі ауруларының емі розувастатинмен емді бастағанға дейін жүргізілуі керек.

Эзетимиб пен статинді бір мезгілде қабылдағанда трансаминазалардың  (қалыптың жоғары шегінен [ҚЖШ] ≥3) бірізді жоғарылауы байқалды.

Эзетимиб әсерінің жоғарылауының ықпалы белгісіз болуы салдарынан    бауыр функциясы орташа және ауыр бұзылған пациенттерде Розулип Плюс препаратын қолдануға болмайды.

Креатинкиназа концентрациясын анықтау   

Бұл нәтижелердiң интерпретациясын қиындата алатындықтан, қан сарысуындағы креатинфосфокиназаның деңгейiн анықтауды қарқынды дене күші жүктемесінен кейiн немесе креатинкиназа концентрациясы ұлғаюының басқа мүмкін болатын себептерiнiң болуы кезінде жүргiзуге болмайды. Егер креатинфосфокиназаның бастапқы деңгейі едәуiр жоғары (норманың жоғарғы шегіне қарағанда 5 есе жоғары) болса, 5-7 күннен кейiн қайтадан өлшем жүргiзу керек. Егер қайтадан тест креатинфосфокиназаның бастапқы деңгейiн растаса (норманың жоғарғы шегімен салыстырғанда 5 есе жоғары), терапияны бастауға болмайды.

Фузидий қышқылы

Жүйелі қолдану үшін немесе фузидий қышқылымен емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күн ішінде Розулип Плюсті фузидий қышқылымен бірге қолдануға болмайды. Фузидий қышқылымен емделу қажет пациенттерге бүкіл емделу барысында розувастатин қабылдауды тоқтату керек. Розувастатин мен фузидий қышқылын бірге қабылдап жүрген пациенттерде рабдомиолиздің дамуы (кейбір жағдайларда өліммен аяқталған) туралы хабарланды. Пациенттер бұлшықет әлсіздігі, ауыру немесе бұлшықеттің сезімталдығы дамығанда дереу дәрігерге қаралу керектігі туралы хабардар болуы тиіс.

Фузидий қышқылының соңғы дозасын енгізгеннен кейін 7 күннен соң розувастатинмен емді қайта бастауға болады.

Фузидий қышқылымен ұзақ емдеу қажет болған ерекше жағдайларда, мысалы, ауыр инфекцияларда, фузидий қышқылы мен Розулип Плюс препаратын бірге қолдану қажеттілігі туралы шешім емнің потенциалды қаупі мен пациенттің жағдайын мұқият бақылағандағы ықтимал пайданы салыстыра отырып, жекелей қабылдануы тиіс.

Емдеу басталарға дейін

HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегіштері тәрізді, Розувастатинді миопатия (рабдомиолиз) дамуына бейiмдейтiн факторлары бар пациенттерге сақтықпен тағайындау қажет, олар: бүйрек жеткіліксіздігі; гипотиреоз; пациенттегі немесе оның жақын туыстарындағы бұлшықет жүйесiнiң тұқым қуалаған патологиясы; анамнезіндегі HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегішін немесе фибратты қабылдауға байланысты миопатия; ішімдікке салыну; 70 жастан асқандар; қан плазмасында розувастатин концентрациясының ұлғаюына әкелетін жағдайлар; бір мезгілде фибраттарды пайдалану.

Мұндай пациенттерге препаратты тағайындау кезінде емнің қаупі мен мүмкін болатын пайдасын мұқият салыстыру қажет. Бұдан басқа клиникалық мониторингті жүргізу ұсынылады. КФК деңгейінің айтарлықтай бастапқы жоғарылауында (> 5 ВГН) емді бастауға болмайды.

Емдеу уақытында

Бұлшықет ауруларының, бұлшықет әлсiздiгінің немесе түйілуінің кенеттен байқалу жағдайлары туралы, әсiресе егер олар дімкәстікпен және қызбамен бірге болса, дәрiгерге дереу хабарлау қажеттiгi туралы пациентке баяндау керек. Мұндай пациенттерде қан сарысуындағы креатинфосфокиназаның деңгейін анықтау керек. Егер креатинфосфокиназаның деңгейі едәуір ұлғайған (норманың жоғарғы шегімен салыстырғанда 5 еседен жоғары болса) немесе егер бұлшықет тарапынан симптомдар кенет айқын және күнделікті қолайсыздық туғызған (тіпті егер креатинфосфокиназаның деңгейі норманың жоғарғы шегімен салыстырғанда 5 есе кем болса) жағдайда ем тоқтатылуы керек. Креатинфосфокиназа дағдылы бақылау симптомдары болмаған кезде орынсыз.

Проксимальді бұлшықеттердің ұзаққа созылған әлсіздігі және статиндермен (оның ішінде розувастатинмен де) емдеу аясында немесе емді тоқтатқаннан кейін сарысу креатинкиназасы деңгейінің жоғарылауы түріндегі клиникалық біліністермен сипатталатын иммунологиялық шығу тегімен некроздалған миопатия дамуы туралы өте сирек хабарлар бар.

Осындай жағдайларда кейінірек жүйке-бұлшықеттік функциясын зерттеуге, серологиялық тестілер жасау және иммуносупрессивті ем тағайындауға  қажеттілік туындауы мүмкін.

Розувастатинді қабылдаған және басқа гиполипидемиялық препараттармен қатар жүретін ем кезінде қаңқа бұлшықетіне әсердiң ұлғаюының белгiлерi анықталмаған. Фиброй қышқылының туындыларымен, гемфиброзилды қоса, циклоспоринмен, никотин қышқылымен, азолдік зеңге қарсы дәрілермен, протеаза тежегіштерімен және макролидті антибиотиктермен қатар HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегіштерін қабылдаған пациенттерде миозит және миопатия жағдайларының ұлғаюы туралы хабарланған.

Гемфиброзил HMG-CoA-редуктазасының кейбiр тежегіштерімен аралас тағайындау кезінде миопатияның пайда болу қаупін ұлғайтады. Розулип пен фибраттарды немесе ниацинді бiрлесе қолдану кезінде қауіп пен мүмкiн болатын пайданың арақатынасын мұқият салыстыру керек. Розулип Плюс пен гемфиброзилді бiр мезгілде тағайындау ұсынылмайды.

Розувастатин мен фузид қышқылының біріктірілімі ұсынылмайды: осындай біріктірілімді қолданғанда оның ішінде өліммен аяқталатын рабдомиолиз жағдайлары туралы хабарланды.

Розулип Плюс препаратын миопатияның дамуы туралы растайтын жедел, маңызды бұзушылықтарымен немесе рабдомиолизге (мысалы, сепсис, гипотензия, көлемдi хирургиялық араласу, жарақат, ауыр метаболизмдік, эндокриндік немесе электролиттiк бұзылулар, тойтарылмайтын құрысулар) қатысты екiншi орындағы бүйрек жеткiлiксiздiгiнiң дамуына бейiмдейтiн факторлармен пациенттердi емдеу үшiн қолдануға болмайды. 

Этникалық қатыстылығы

Розувастатиннің фармакокинетикасын зерттеулер еуропалық нәсілді пациенттермен салыстырғанда азиялық нәсілді пациенттерде дәрілік заттың әсерінің жоғарылауын көрсетеді.

Протеазалар тежегіштері

Розувастатинді протеолиздік ферменттердің әртүрлі тежегіштерімен және  ритонавирмен біріктіргенде розувастатиннің жүйелік экспозициясының жоғарылауы байқалды.

Протеаза тежегіштерін қабылдайтын АИТВ науқастарда, Розулип Плюс препаратын тағайындағанда липидтер деңгейінің төмендеуінің пайдасы мен емнің басында және осы пациенттерде препарат дозасын ары қарай таңдауда қан плазмасындағы розувастатин деңгейінің жоғарылату мүмкіндігін саралау керек.

Розулип Плюс препаратының дозасына түзету жүргізу жағдайларын қоспағанда протеазаның кейбір тежегіштерімен біріктірілімі ұсынылмайды Өкпенің интерстициальді ауруы

Өкпенің интерстициальді ауыруының өте сирек жағдайлары статин тобынан кейбiр препараттарды қабылдаған пациенттерде тiркелген.

Әдеттегiдей, бұл жағдайлар статиндермен ұзақ уақыт емдеу кезінде байқалған. Өкпенің интерстициальді ауруы ентiкпемен, өнiмсiз жөтелмен және жалпы жағдайдың нашарлауымен (жоғары қажу, дене массасының төмендеуi және қызба) білінеді. Егер пациентте өкпенің интерстициальді ауруының дамуына күдік болса, статиндермен емдеуді тоқтату керек.

Қант  диабеті

Бар деректер негізінде статиндер класс ретінде қандағы қант деңгейін жоғарылатады, сондай-ақ қант диабетінің дамуының жоғары қаупімен пациенттерде диабетке қарсы емді қажет ететін гипергликемия туындатуы мүмкін. Әйтсе де осындай жағдайларда статиндерді тоқтатуға болмайды, өйткені қантамырлары ауруларының даму қаупінің төмендеуімен байланысты пайдасы  гипергликемия даму қаупінен жоғары.

Қауіп тобына жататын пациенттерге (аш қарынға глюкозаның концентрация 5.6-6.9 ммоль/л, дене салмағының индексі >30 кг/м2, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, гипертония), қолданыстағы ұлттық ұсыныстарға сәйкес клиникалық және биохимиялық мониторинг жүргізу керек.

Фибраттар

Эзетимиб пен фибраттарды бір мезгілде қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Егер Розулип Плюс және фенофибрат қабылдайтын пациентте холестаз дамуына күдік туындаса өт қабына зерттеу жүргізу және аталған емді тоқтату керек.

Антикоагулянттар

Егер Розулип Плюс варфаринмен, басқа кумариндік антикоагулянт немесе флуиндионмен емге қосылған болса, халықаралық қалыптастырылған қатынасқа  (ХҚҚ) сәйкес мониторинг қажет болады.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе әлеуетті қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Розулип Плюс көлік құралын және әлеуетті қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе мардымсыз әсер етеді. Розувастатин және/немесе эзетимибтің аталған қабілетке әсері туралы деректер жоқ. Алайда көлік құралын және әлеуетті қауіпті механизмдерді басқару кезінде емдеу барысында дамуы мүмкін бас айналу қаупін ескеру керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: розувастатиннің артық дозалануы туралы деректер жоқ. Эзетимибтің бірнеше артық дозалану жағдайлары туралы хабарланды, олар әдетте жағымсыз құбылыстардың дамуымен астасқан болмады. Хабарланған жағымсыз құбылыстар елеулі емес.

Емі: Розувастатиннің артық дозалану жағдайындағы спецификалық ем жоқ. Артық дозалану жағдайында симптоматикалық ем жүргізу керек, одан басқа, бауыр функциясын және қан сарысуындағы КФК бақылау керек. Гемодиализдің тиімділігі мардымсыз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

10 капсуладан «соld» біріктірілген үлбір (ОПА/ алюминий фольга / ПВХ) / алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада. 

3 (30 капсула) пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тіліндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау мерзімі

3  жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Сақтау шарттары

30 °С- ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

 Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

 Өндіруші

«эгис Фармацевтикалық Зауыты» ЖАҚ

1106 Будапешт, Керестури к-сі, 30-38 Венгрия

Телефон: (36-1) 803-5555, факс: (36-1) 803-5529

 Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

«эгис Фармацевтикалық Зауыты» ЖАҚ, Венгрия

 Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта):

«эгис Фармацевтикалық Зауыты» ЖАҚ, ҚР өкілдігі

050060, Алматық-сы, Жароков к-сі 286 Г

тел: + 7 (727) 2476334, + 7 (727) 2476333, факс: + 7 (727) 24761 41, 

e-mail: egis@egis.kz